Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Открытая этикетка, повышение дозы с расширением для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики TRE-515 у субъектов с солидными опухолями

5 сентября 2025 г. обновлено: Trethera

Фаза 1, открытое, первое у человека исследование повышения дозы с расширением для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики перорально вводимого TRE-515 у субъектов с солидными опухолями

TRE-515 — это первый в своем классе низкомолекулярный ингибитор дезоксицитидинкиназы (dCK), который разрабатывается для перорального применения у пациентов с солидными опухолями. В раковых клетках быстрая и усиленная репликация ДНК создает высокий стресс репликации, поэтому раковые клетки более восприимчивы, чем нормальные клетки, к нарушениям метаболизма нуклеотидов при воздействии на ДНК обработок, таких как TRE-515.

Первичной целью также является определение безопасности и максимальной переносимости TRE-515 при пероральном введении один раз в день в виде отдельного агента.

Вторичная цель - установить рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D), охарактеризовать фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) TRE-515, предварительная оценка противоопухолевой активности.

Исследовательские цели состоят в том, чтобы оценить взаимосвязь между воздействием TRE-515 и концентрациями дезоксицитидина (dC) в плазме дезоксинуклеозидов, оценить взаимосвязь между воздействием TRE-515 и внутриклеточным нокдауном dCK, измеренным с помощью [18F]-клофарабина (CFA). датчик позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и для оценки взаимосвязи между лечением TRE-515 и экспрессией гена dCK в архивной опухолевой ткани, если она доступна

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это открытое, многоцентровое, нерандомизированное исследование фазы 1 с повышением дозы TRE-515, предназначенное для оценки безопасности и переносимости, а также для определения MTD и RP2D перорально вводимого TRE-515 в качестве монотерапии у субъектов с прогрессирующими солидные опухоли.

Оценки безопасности будут включать нежелательные явления (НЯ), токсичность, ограничивающую дозу (ДЛТ), клинические лабораторные показатели, показатели жизненно важных функций, массу тела, электрокардиограммы (ЭКГ) и состояние работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).

Дозолимитирующая токсичность будет оцениваться в течение первых 21 дня исследования. На протяжении всего исследования будут проводиться ФК и предварительный анализ ответа опухоли.

Предварительный ответ опухоли будет оцениваться главным исследователем (PI) на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1) с использованием соответствующего метода (компьютерная томография [КТ]/магнитно-резонансная томография [МРТ]) каждые 8 ​​недель.

На этапе повышения дозы субъекты будут включены в последовательные когорты для получения TRE-515 в виде ежедневной пероральной дозы с использованием непрерывных 21-дневных циклов с возрастающими уровнями доз, как указано ниже.

Субъекты будут продолжать получать TRE-515 при отсутствии прогрессирующего заболевания, как определено RECIST v1.1, или неприемлемой токсичности. После определения RP2D еще 6 испытуемых получат TRE-515 на RP2D, чтобы получить дополнительный опыт работы с профилем безопасности и дополнительные доказательства активности.

В фазе повышения дозы минимум 3 субъекта будут получать лечение в каждой когорте дозы с использованием обычного плана исследования повышения дозы 3+3, начиная с когорты 1. Когорта (-1) представляет собой непредвиденный уровень дозы деэскалации в случае возникновения проблем с толерантностью в когорте 1. В каждой группе первоначально будут лечить 3 субъекта, и каждый субъект будет находиться под наблюдением TRE515-T-02 в течение всего периода оценки DLT. При отсутствии DLT у 3 субъектов в когорте повышение дозы будет происходить через последующие когорты. Все субъекты в каждой когорте должны завершить период наблюдения DLT, прежде чем может быть открыта следующая когорта доз. В зависимости от переносимости при определенном уровне дозы могут быть изучены промежуточные уровни дозы, чтобы более точно охарактеризовать DLT и более точно идентифицировать MTD в соответствии с рекомендациями Комитета по рассмотрению безопасности (SRC). Отдельные субъекты могут продолжать получать дополнительное лечение TRE-515 до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или другой причины прекращения лечения.

MTD TRE-515 определяется как самая высокая доза, при которой менее 2 из 6 субъектов испытывают DLT. Субъекты, подлежащие оценке для определения MTD, должны были получить не менее 14 из 21 дозы (67% запланированных доз) или прекратить прием исследуемого препарата раньше, чем через 21 день из-за DLT. Доза когорты будет объявлена ​​превышающей MTD, если у двух или более субъектов проявится DLT. При определении того, что доза когорты превышает MTD, следующая более низкая когорта будет расширена до 6 субъектов (если она еще не расширена до 6 субъектов). В случае, если МПД не достигнута, комитет по безопасности должен выбрать определение RP2D, которое согласуется с максимально допустимой вводимой дозой.

RP2D будет определяться назначенным SRC до начала фазы увеличения дозы исследования и не будет превышать MTD, определенное на фазе повышения дозы исследования. SRC может решить определить RP2D ниже, чем MTD, на основе общей оценки PK и имеющихся данных по безопасности. SRC может решить изменить RP2D во время фазы увеличения дозы, если появятся новые данные, которые предполагают, что модификация показана. их доза увеличивается до более высокого RP2D при соблюдении следующих критериев:

  • Субъект получал TRE-515 не менее 3 недель (21 день) в текущей дозе.
  • Субъект не испытывает никакой токсичности, связанной с TRE-515, ≥ степени 2.
  • Повышение дозы до более высокого RP2D считается в интересах субъекта как исследователем субъекта, так и медицинским наблюдателем.
  • Спонсор согласен с повышением дозы. В случае снижения RP2D во время фазы увеличения дозы в исследовании у субъектов, получающих в настоящее время TRE-515, может быть снижена доза до более низкой.

RP2D при соблюдении следующих критериев:

  • Снижение дозы до более низкого RP2D считается в интересах субъекта как исследователем субъекта, так и медицинским наблюдателем (субъекты, которые, по-видимому, получают пользу от своей текущей дозы, не обязаны снижать дозу).
  • Спонсор согласен со снижением дозы. Отдельные субъекты могут продолжать получать дополнительное лечение TRE-515 до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или другой причины прекращения лечения.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

94

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Allen Clark
  • Номер телефона: 1-857-998-7278
  • Электронная почта: info515@trethera.com

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • Santa Monica, California, Соединенные Штаты, 90404
        • Рекрутинг
        • UCLA
        • Контакт:
          • Lisa Yonemoto
          • Номер телефона: 310-633-8400
        • Главный следователь:
          • Zev Wainberg, MD
    • North Carolina
      • Huntersville, North Carolina, Соединенные Штаты, 28078
        • Рекрутинг
        • Carolina Biooncology Institute
        • Контакт:
          • Sydney Noldin
          • Номер телефона: 704-947-6599
        • Главный следователь:
          • John Powderly, MD

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Наличие гистологически или цитологически подтвержденной солидной опухоли.
  2. Субъекты с распространенным рефрактерным раком, для которых стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны. Нет ограничений на количество или виды предшествующей терапии.
  3. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1
  4. Мужчина или женщина 18 лет и старше
  5. Способен проглатывать пероральные капсулы и переносить внутривенный забор крови для фармакокинетики, не имеет известной непереносимости или гиперчувствительности к TRE-515 или вспомогательным веществам и может соответствовать требованиям исследования.

  6. Возможность получить изотопную позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) и пройти ПЭТ-сканирование, за следующими исключениями:

    1. Субъект отказывается или не может или не желает оставаться неподвижным в течение длительного периода времени.
    2. Субъект страдает клаустрофобией
    3. Сайт не может запланировать тест в требуемые сроки в соответствии с протоколом
    4. На сайте отсутствует доступ к ПЭТ-диагностике
  7. Вылечился от предшествующей токсичности, связанной с лечением.
  8. Состояние производительности ECOG от 0 до 2.

  9. Адекватные лабораторные параметры, включая:

    1. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) и ≤5 × ВГН при наличии метастатического поражения печени
    2. Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН, если не рассматривается как связанный с синдромом Жильбера, в этом случае ≤3 × ВГН
    3. Расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин.
    4. Количество тромбоцитов ≥75 000/мм3
    5. Количество нейтрофилов ≥1500/мм3
    6. Гемоглобин ≥9 г/дл
    7. Альбумин > 2,8 г/дл
  10. Готовность использовать адекватную контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы TRE-515.

Критерий исключения:

  1. Кандидат на потенциально излечивающую терапию.
  2. Субъекты, получающие противораковую терапию или адъювантную терапию по поводу других видов рака, или субъекты с другим известным активным раком(ами), за исключением хирургически излечимого немеланоматозного рака кожи ограниченной стадии, карциномы in situ шейки матки, рака предстательной железы 1 стадии или рака мочевого пузыря 1 стадии. . Субъекты, завершившие терапию других известных видов рака, должны быть здоровы в течение 5 лет после завершения противоракового лечения.
  3. Субъекты с предшествующей трансплантацией органов.
  4. Удлинение интервала QTcB >470 мс (подтверждено на трех повторах ЭКГ, выполненных с интервалом не менее 5 минут).
  5. Активная неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция(и), требующая системной терапии.
  6. Менее 28 дней (или менее 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче) после предшествующей противоопухолевой терапии, такой как химиотерапия, гормональная терапия (разрешена гормональная терапия для контроля рака предстательной железы), экспериментальные методы лечения и биологические методы лечения.
  7. Обширное хирургическое вмешательство, кроме диагностического, в течение 28 дней после 1-го дня исследования, лучевая терапия в течение 28 дней после 1-го дня исследования или паллиативная лучевая терапия в течение 14 дней после 1-го дня исследования.
  8. Беременна или в настоящее время кормит грудью.
  9. Известный ВИЧ-положительный или активный гепатит В или гепатит С.
  10. Психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут помешать выполнению требований исследования.
  11. История клинически значимых сердечно-сосудистых нарушений, таких как неконтролируемая гипертензия, застойная сердечная недостаточность (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥2), нестабильная стенокардия, плохо контролируемые аритмии, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения в исследование.
  12. Другие тяжелые острые или хронические медицинские или психиатрические состояния или отклонения лабораторных показателей, которые, по мнению ИП и/или Спонсора, могут привести к повышенному риску, связанному с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, что сделает субъект неприемлемым для включения в данное исследование.
  13. Сосудистое нарушение мозгового кровообращения (транзиторная ишемическая атака/инсульт) за 6 месяцев до включения в исследование.
  14. Известная гиперчувствительность к препарату или вспомогательным веществам, содержащимся в лекарственной форме.
  15. Использование или потребность в любом из запрещенных лекарств

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Открытый ярлык
В дозе эскалационной части будет зачисляться до 46 субъектов в пять или более когорты. Часть расширения дозы будет включать до 48 субъектов. Фактическое количество зарегистрированных субъектов будет зависеть от данных безопасности и дополнительных доказательств противоопухолевой активности.
Лекарство: ТРЕ-515
TRE-515 будет вводиться перорально один раз в день по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после еды примерно в одно и то же время каждый день. Дозирование будет непрерывным без перерывов между циклами. Субъекты будут продолжать получать последовательные циклы лечения TRE-515 до тех пор, пока у них не будет прогрессировать заболевание, возникнет неприемлемая токсичность, и как Спонсор, так и ИП считают, что дополнительное лечение TRE-515 отвечает наилучшим интересам субъекта.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота дозолимитирующей токсичности
Временное ограничение: Цикл лечения до 21 дня
определить максимально переносимую дозу TRE-515
Цикл лечения до 21 дня
Безопасность и переносимость TRE-515 по количеству участников с нежелательными явлениями (НЯ) по оценке NCI-CTCAE v5.0. Безопасность и переносимость перорального TRE-515.
Временное ограничение: до 60 месяцев
по оценке NCI-CTCAE v5.0
до 60 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фармакокинетическая характеристика TRE-515-AUC
Временное ограничение: В каждом цикле (каждый цикл составляет 21 день) в дни 1, 8 и 15, а также при посещении завершения исследования на протяжении всего исследования до 18 месяцев.
площадь под кривой концентрации в плазме время - кривая концентрации
В каждом цикле (каждый цикл составляет 21 день) в дни 1, 8 и 15, а также при посещении завершения исследования на протяжении всего исследования до 18 месяцев.
Фармакокинетическая характеристика TRE-515-Cmax
Временное ограничение: В каждом цикле (каждый цикл составляет 21 день) в дни 1, 8 и 15, а также при посещении завершения исследования на протяжении всего исследования до 18 месяцев.
максимальная наблюдаемая концентрация в плазме
В каждом цикле (каждый цикл составляет 21 день) в дни 1, 8 и 15, а также при посещении завершения исследования на протяжении всего исследования до 18 месяцев.
Фармакокинетическая характеристика TRE-515-Cmin
Временное ограничение: В каждом цикле (каждый цикл составляет 21 день) в дни 1, 8 и 15, а также при посещении завершения исследования в течение всего периода исследования до 18 месяцев.
Минимальная наблюдаемая концентрация в плазме
В каждом цикле (каждый цикл составляет 21 день) в дни 1, 8 и 15, а также при посещении завершения исследования в течение всего периода исследования до 18 месяцев.
Фармакокинетический профиль TRE-515-T-1/2
Временное ограничение: В каждом цикле (каждый цикл составляет 21 день) в дни 1, 8 и 15, а также при посещении завершения исследования на протяжении всего исследования до 18 месяцев.
Время в часах, необходимое для снижения уровня исследуемого препарата в плазме наполовину в конечной фазе элиминации.
В каждом цикле (каждый цикл составляет 21 день) в дни 1, 8 и 15, а также при посещении завершения исследования на протяжении всего исследования до 18 месяцев.
Фармакокинетическая характеристика TRE-515-T-Max
Временное ограничение: В каждом цикле (каждый цикл составляет 21 день) в дни 1, 8 и 15, а также при посещении завершения исследования на протяжении всего исследования до 18 месяцев.
Tmax — время в часах для достижения Cmax после приема препарата.
В каждом цикле (каждый цикл составляет 21 день) в дни 1, 8 и 15, а также при посещении завершения исследования на протяжении всего исследования до 18 месяцев.
Фармакокинетическая характеристика TRE-515-V/F
Временное ограничение: В каждом цикле (каждый цикл составляет 21 день) в дни 1, 8 и 15, а также при посещении завершения исследования на протяжении всего исследования до 18 месяцев.
объем распределения и биодоступность TRE-515
В каждом цикле (каждый цикл составляет 21 день) в дни 1, 8 и 15, а также при посещении завершения исследования на протяжении всего исследования до 18 месяцев.
Фармакокинетическая характеристика TRE-515-CL/F
Временное ограничение: В каждом цикле (каждый цикл составляет 21 день) в дни 1, 8 и 15, а также при посещении завершения исследования на протяжении всего исследования до 18 месяцев.
устное оформление TRE-515
В каждом цикле (каждый цикл составляет 21 день) в дни 1, 8 и 15, а также при посещении завершения исследования на протяжении всего исследования до 18 месяцев.
Предварительная оценка противоопухолевой активности
Временное ограничение: от исходного уровня до продолжительности исследования 18 месяцев
на основе RECIST v1.1
от исходного уровня до продолжительности исследования 18 месяцев
Рекомендовать дозу фазы 2 (RP2D) TRE-515
Временное ограничение: до 18 месяцев
Рекомендуемая доза TRE-515 для фазы 2 будет определяться на основе фармакокинетики, безопасности и переносимости.
до 18 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Trethera

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

23 сентября 2021 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 декабря 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 июня 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

14 июня 2021 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

15 сентября 2021 г.

Первый опубликованный (Действительный)

24 сентября 2021 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

12 сентября 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

5 сентября 2025 г.

Последняя проверка

1 мая 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • TRE515-T-02

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться