Open-label, dosökning med utvidgning för att bedöma säkerheten, tolerabiliteten och PK för TRE-515 hos patienter med solida tumörer

Detta är en fas 1, öppen märkning, multicenter, icke-randomiserad, först i human, dosökningsstudie av TRE-515 utformad för att utvärdera säkerhet och tolerabilitet och fastställa MTD och RP2D för oralt administrerad TRE-515 som monoterapi hos patienter med avancerad solida tumörer.

Säkerhetsbedömningar kommer att inkludera biverkningar (AE), dosbegränsande toxicitet (DLT), kliniska laboratorievärden, vitala tecken, kroppsvikt, elektrokardiogram (EKG) och prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Dosbegränsande toxicitet kommer att bedömas under de första 21 dagarna av studien. PK och preliminära tumörsvarsanalyser kommer att genomföras under hela studien.

Preliminära tumörsvar kommer att bedömas av huvudutredaren (PI) baserat på svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST v1.1) med en lämplig modalitet (datortomografi [CT]/magnetisk resonanstomografi [MRT]) var 8:e vecka.

I dosökningsfasen kommer försökspersoner att registreras i sekventiella kohorter för att få TRE-515 som en daglig oral dos med kontinuerliga 21-dagarscykler vid ökande dosnivåer, enligt beskrivningen i.

Försökspersoner kommer att fortsätta att få TRE-515 i frånvaro av progressiv sjukdom enligt definitionen av RECIST v1.1 eller oacceptabel toxicitet. Efter fastställande av en RP2D kommer ytterligare 6 försökspersoner att få TRE-515 på RP2D för att få ytterligare erfarenhet av säkerhetsprofilen och ytterligare bevis på aktivitet.

I dosökningsfasen kommer minst 3 försökspersoner att behandlas i varje doskohort med en konventionell 3+3 dosupptrappningsstudie, med start i kohort 1. Kohort (-1) representerar en beredskapsdeeskaleringsdosnivå i händelse av att toleransproblem uppstår i kohort 1. I varje kohort kommer 3 försökspersoner att behandlas initialt, och varje ämne kommer att TRE515-T-02, följas under hela DLT-bedömningsperioden. I frånvaro av DLT hos de 3 försökspersonerna inom en kohort, kommer dosförhöjningen att fortsätta genom de på varandra följande kohorterna. Alla försökspersoner i varje kohort måste ha genomfört DLT-observationsperioden innan nästa doskohort kan öppnas. Beroende på toleransen vid en viss dosnivå kan mellanliggande dosnivåer studeras för att närmare karakterisera DLT och mer exakt identifiera MTD som rekommenderas av Safety Review Committee (SRC). Enskilda försökspersoner kan fortsätta att få ytterligare TRE-515-behandling tills sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller annan orsak till att behandlingen avbryts.

MTD för TRE-515 definieras som den högsta dos vid vilken mindre än 2 av 6 patienter upplever DLT. Patienter som anses vara utvärderbara för MTD-bestämningen måste ha fått minst 14 av 21 doser (67 % av schemalagda doser) eller som har avbrutit studieläkemedlet tidigare än 21 dagar på grund av en DLT. En kohortdos kommer att deklareras vara över MTD om två eller flera försökspersoner visar DLT. Med bestämningen att en kohortdos överstiger MTD, kommer nästa lägre kohort att utökas till 6 försökspersoner (om den inte redan har utökats till 6 försökspersoner). I händelse av att en MTD inte uppnås ska säkerhetskommittén välja att definiera en RP2D som överensstämmer med den maximalt administrerade tolererade dosen.

RP2D kommer att bestämmas av en utsedd SRC innan initieringen av dosexpansionsfasen av studien och kommer inte att vara högre än den MTD som bestäms i dosökningsfasen av studien. SRC kan välja att definiera en RP2D som är lägre än MTD baserat på en övergripande bedömning av tillgängliga PK och säkerhetsdata. SRC kan välja att modifiera RP2D under dosexpansionsfasen om nya data blir tillgängliga som tyder på att en modifiering indikeras. I händelse av att RP2D ökas under dosexpansionsfasen av studien, kan försökspersoner som för närvarande får TRE-515 ha deras dos ökas till det högre RP2D förutsatt att följande kriterier är uppfyllda:

• Patienten har fått TRE-515 i minst 3 veckor (21 dagar) vid aktuell dos
• Försökspersonen upplever inte någon TRE-515-relaterad toxicitet ≥ Grad 2
• En dosökning till högre RP2D anses vara i patientens bästa intresse av både patientens utredare och medicinska monitorn
• Sponsorn instämmer i dosökningen I händelse av att RP2D sänks under dosexpansionsfasen av studien, kan patienter som för närvarande får TRE-515 få sin dos sänkt till den lägre

RP2D förutsatt att följande kriterier är uppfyllda:

• En dosreduktion till den lägre RP2D anses vara i patientens bästa intresse av både patientens utredare och den medicinska monitorn (försökspersoner som verkar dra nytta av sin nuvarande dos behöver inte dosreducera)
• Sponsorn samtycker till dosreduktionen Enskilda försökspersoner kan fortsätta att få ytterligare TRE-515-behandling tills sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller annan anledning till att behandlingen avbryts.