开放标签、剂量递增和扩展以评估 TRE-515 在实体瘤受试者中的安全性、耐受性和 PK

这是一项 1 期、开放标签、多中心、非随机、首次在人体中进行的 TRE-515 剂量递增试验，旨在评估安全性和耐受性，并确定口服 TRE-515 的 MTD 和 RP2D 作为晚期受试者的单一疗法实体瘤。

安全评估将包括不良事件 (AE)、剂量限制毒性 (DLT)、临床实验室值、生命体征、体重、心电图 (ECG) 和东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态。

将在研究的前 21 天评估剂量限制性毒性。 PK 和初步肿瘤反应分析将在整个研究过程中进行。

初步肿瘤反应将由首席研究员 (PI) 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST v1.1) 使用适当的模式（计算机断层扫描 [CT]/磁共振成像 [MRI]）每 8 周评估一次。

在剂量递增阶段，受试者将被纳入连续队列，以连续 21 天的周期以递增的剂量水平接受 TRE-515 作为每日口服剂量，如中所述。

在没有 RECIST v1.1 定义的进行性疾病或不可接受的毒性的情况下，受试者将继续接受 TRE-515。 在确定 RP2D 之后，另外 6 名受试者将在 RP2D 接受 TRE-515，以获得安全概况和额外活动证据方面的额外经验。

在剂量递增阶段，从队列 1 开始，使用常规 3+3 剂量递增研究设计在每个剂量队列中至少治疗 3 名受试者。 队列 (-1) 表示在队列 1 中遇到耐受性问题时的应急降级剂量水平。 在每个队列中，最初将对 3 名受试者进行治疗，每个受试者将接受 TRE515-T-02，并在整个 DLT 评估期间进行随访。 在队列中的 3 名受试者中没有 DLT 的情况下，剂量推进将通过连续的队列进行。 每个队列中的所有受试者必须在下一个剂量队列开始之前完成 DLT 观察期。 根据特定剂量水平的耐受性，可以研究中间剂量水平以更仔细地表征 DLT 并更准确地识别安全审查委员会 (SRC) 推荐的 MTD。 个别受试者可能会继续接受额外的 TRE-515 治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性或其他停止治疗的原因。

TRE-515 的 MTD 定义为 6 名受试者中不到 2 名受试者经历 DLT 的最高剂量。 被认为可评估 MTD 测定的受试者必须已接受 21 剂中的至少 14 剂（计划剂量的 67%）或因 DLT 早于 21 天停止研究药物。 如果两个或更多受试者表现出 DLT，将宣布队列剂量高于 MTD。 在确定队列剂量超过 MTD 后，下一个较低的队列将扩展到 6 个受试者（如果尚未扩展到 6 个受试者）。 如果未达到 MTD，安全委员会应选择定义与最大给药耐受剂量一致的 RP2D。

RP2D 将由指定的 SRC 在研究的剂量扩展阶段开始之前确定，并且不会高于在研究的剂量递增阶段确定的 MTD。 SRC 可能会根据对 PK 和可用安全数据的总体评估，选择定义低于 MTD 的 RP2D。 如果有新数据表明需要修改，SRC 可能会选择在剂量扩展阶段修改 RP2D。如果在研究的剂量扩展阶段 RP2D 增加，目前接受 TRE-515 的受试者可能有如果满足以下标准，他们的剂量会增加到更高的 RP2D：

• 受试者已接受当前剂量的 TRE-515 治疗至少 3 周（21 天）
• 受试者未经历任何 TRE-515 相关毒性 ≥ 2 级
• 受试者的研究者和医学监测员都认为将剂量递增至更高的 RP2D 符合受试者的最佳利益
• 申办者同意剂量增加 如果在研究的剂量扩展阶段 RP2D 降低，目前接受 TRE-515 的受试者的剂量可能会降低到较低水平

RP2D 如果满足以下条件：

• 受试者的研究者和医疗监督员都认为将剂量减少到较低的 RP2D 符合受试者的最佳利益（似乎受益于当前剂量的受试者不需要减少剂量）
• 赞助商同意剂量减少个体受试者可以继续接受额外的 TRE-515 治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性或其他停止治疗的原因。