Offene Dosissteigerung mit Erweiterung zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von TRE-515 bei Patienten mit soliden Tumoren

Hierbei handelt es sich um eine offene, multizentrische, nicht randomisierte, erste Phase-1-Dosiseskalationsstudie mit TRE-515 am Menschen, die darauf abzielt, die Sicherheit und Verträglichkeit zu bewerten und die MTD und RP2D von oral verabreichtem TRE-515 als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung zu bestimmen solide Tumoren.

Sicherheitsbewertungen umfassen unerwünschte Ereignisse (UE), dosislimitierende Toxizitäten (DLTs), klinische Laborwerte, Vitalfunktionen, Körpergewicht, Elektrokardiogramme (EKGs) und den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Dosislimitierende Toxizitäten werden in den ersten 21 Tagen der Studie bewertet. Die PK- und vorläufigen Tumorreaktionsanalysen werden während der gesamten Studie durchgeführt.

Vorläufige Tumorreaktionen werden alle 8 Wochen vom Principal Investigator (PI) anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) unter Verwendung einer geeigneten Modalität (Computertomographie [CT]/Magnetresonanztomographie [MRT]) beurteilt.

In der Dosissteigerungsphase werden die Probanden in aufeinanderfolgenden Kohorten aufgenommen, um TRE-515 als tägliche orale Dosis in kontinuierlichen 21-Tage-Zyklen mit steigenden Dosierungen zu erhalten, wie in beschrieben.

Die Probanden erhalten weiterhin TRE-515, sofern keine fortschreitende Erkrankung gemäß RECIST v1.1 vorliegt oder eine inakzeptable Toxizität vorliegt. Nach der Bestimmung eines RP2D erhalten weitere 6 Probanden am RP2D TRE-515, um zusätzliche Erfahrungen mit dem Sicherheitsprofil und zusätzliche Aktivitätsnachweise zu sammeln.

In der Dosissteigerungsphase werden mindestens 3 Probanden in jeder Dosiskohorte unter Verwendung eines herkömmlichen 3+3-Dosissteigerungsstudiendesigns behandelt, beginnend bei Kohorte 1. Kohorte (-1) stellt eine Notfall-Deeskalationsdosisstufe für den Fall dar, dass in Kohorte 1 Toleranzprobleme auftreten. In jeder Kohorte werden zunächst 3 Probanden behandelt, und jeder Proband wird während des gesamten DLT-Bewertungszeitraums nachbeobachtet. Liegt bei den drei Probanden einer Kohorte kein DLT vor, erfolgt die Dosissteigerung in den aufeinanderfolgenden Kohorten. Alle Probanden in jeder Kohorte müssen den DLT-Beobachtungszeitraum abgeschlossen haben, bevor die nächste Dosiskohorte eröffnet werden kann. Abhängig von der Verträglichkeit bei einer bestimmten Dosisstufe können mittlere Dosisstufen untersucht werden, um DLTs genauer zu charakterisieren und die MTD genauer zu bestimmen, wie vom Safety Review Committee (SRC) empfohlen. Einzelne Probanden können weiterhin eine zusätzliche TRE-515-Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet, eine inakzeptable Toxizität auftritt oder ein anderer Grund für einen Abbruch der Behandlung vorliegt.

Die MTD von TRE-515 ist definiert als die höchste Dosis, bei der weniger als 2 von 6 Probanden eine DLT erfahren. Probanden, die für die MTD-Bestimmung als auswertbar gelten, müssen mindestens 14 von 21 Dosen (67 % der geplanten Dosen) erhalten haben oder das Studienmedikament aufgrund einer DLT früher als 21 Tage abgesetzt haben. Eine Kohortendosis wird als über der MTD liegend erklärt, wenn zwei oder mehr Probanden eine DLT aufweisen. Wenn festgestellt wird, dass eine Kohortendosis die MTD überschreitet, wird die nächstniedrigere Kohorte auf 6 Probanden erweitert (sofern nicht bereits auf 6 Probanden erweitert). Für den Fall, dass ein MTD nicht erreicht wird, muss der Sicherheitsausschuss beschließen, einen RP2D festzulegen, der mit der maximal verabreichten tolerierten Dosis übereinstimmt.

Der RP2D wird von einem ernannten SRC vor Beginn der Dosiserweiterungsphase der Studie bestimmt und darf nicht höher sein als der MTD, der in der Dosissteigerungsphase der Studie ermittelt wurde. Das SRC kann auf der Grundlage einer Gesamtbewertung der PK und der verfügbaren Sicherheitsdaten einen RP2D festlegen, der niedriger als der MTD ist. Das SRC kann beschließen, den RP2D während der Dosiserweiterungsphase zu ändern, wenn neue Daten verfügbar werden, die darauf hindeuten, dass eine Änderung angezeigt ist. Für den Fall, dass der RP2D während der Dosiserweiterungsphase der Studie erhöht wird, kann dies bei Probanden der Fall sein, die derzeit TRE-515 erhalten Ihre Dosis wurde auf das höhere RP2D erhöht, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Der Proband hat TRE-515 mindestens 3 Wochen (21 Tage) in der aktuellen Dosis erhalten
• Der Proband weist keine TRE-515-bedingte Toxizität ≥ Grad 2 auf
• Eine Dosissteigerung auf den höheren RP2D wird sowohl vom Prüfer des Probanden als auch vom medizinischen Monitor als im besten Interesse des Probanden erachtet
• Der Sponsor stimmt der Dosiserhöhung zu. Für den Fall, dass der RP2D während der Dosiserweiterungsphase der Studie verringert wird, kann die Dosis von Probanden, die derzeit TRE-515 erhalten, auf eine niedrigere Dosis gesenkt werden

RP2D, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Eine Dosisreduktion auf den niedrigeren RP2D wird sowohl vom Prüfarzt als auch vom medizinischen Betreuer als im besten Interesse des Probanden erachtet (Probanden, die offenbar von ihrer aktuellen Dosis profitieren, müssen die Dosis nicht reduzieren).
• Der Sponsor stimmt der Dosisreduktion zu. Einzelne Probanden können weiterhin eine zusätzliche TRE-515-Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet, eine inakzeptable Toxizität auftritt oder ein anderer Grund für einen Abbruch der Behandlung vorliegt.