Open-label, dosis-escalatie met uitbreiding om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van TRE-515 te beoordelen bij proefpersonen met solide tumoren

Dit is een fase 1, open label, multicenter, niet-gerandomiseerde, eerste in humane, dosisescalatiestudie van TRE-515, ontworpen om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren en de MTD en RP2D te bepalen van oraal toegediende TRE-515 als monotherapie bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren.

Veiligheidsbeoordelingen omvatten bijwerkingen, dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's), klinische laboratoriumwaarden, vitale functies, lichaamsgewicht, elektrocardiogrammen (ECG's) en de prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Dosisbeperkende toxiciteiten zullen gedurende de eerste 21 studiedagen worden beoordeeld. De PK en voorlopige tumorresponsanalyses zullen gedurende de hele studie worden uitgevoerd.

Voorlopige tumorresponsen zullen worden beoordeeld door de hoofdonderzoeker (PI) op basis van responsevaluatiecriteria in vaste tumoren (RECIST v1.1) met behulp van een geschikte modaliteit (computertomografie [CT]/magnetic resonance imaging [MRI]) om de 8 weken.

In de dosisescalatiefase zullen proefpersonen worden ingeschreven in sequentiële cohorten om TRE-515 te ontvangen als een dagelijkse orale dosis met behulp van continue cycli van 21 dagen met stijgende dosisniveaus, zoals uiteengezet in.

Proefpersonen zullen TRE-515 blijven ontvangen bij afwezigheid van progressieve ziekte zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 of onaanvaardbare toxiciteit. Na bepaling van een RP2D krijgen nog eens 6 proefpersonen TRE-515 bij de RP2D om extra ervaring op te doen met het veiligheidsprofiel en aanvullend bewijs van activiteit.

In de dosisescalatiefase zullen in elk dosiscohort minimaal 3 proefpersonen worden behandeld met behulp van een conventionele studieopzet met 3+3 dosisescalatie, beginnend bij cohort 1. Cohort (-1) vertegenwoordigt een onvoorzien de-escalatiedosisniveau in het geval dat er tolerantieproblemen optreden in cohort 1. In elk cohort zullen in eerste instantie 3 proefpersonen worden behandeld, en elk proefpersoon zal gedurende de volledige DLT-beoordelingsperiode worden gevolgd. Bij afwezigheid van een DLT bij de 3 proefpersonen binnen een cohort, zal de dosisverhoging plaatsvinden door de opeenvolgende cohorten. Alle proefpersonen in elk cohort moeten de DLT-observatieperiode hebben voltooid voordat het volgende dosiscohort kan worden geopend. Afhankelijk van de tolerantie bij een bepaald dosisniveau, kunnen tussenliggende dosisniveaus worden bestudeerd om DLT's nauwkeuriger te karakteriseren en de MTD nauwkeuriger te identificeren, zoals aanbevolen door de Safety Review Committee (SRC). Individuele proefpersonen kunnen een aanvullende TRE-515-behandeling blijven krijgen tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of een andere reden voor stopzetting van de behandeling.

De MTD van TRE-515 wordt gedefinieerd als de hoogste dosis waarbij minder dan 2 van de 6 proefpersonen DLT ervaren. Proefpersonen die als evalueerbaar worden beschouwd voor de MTD-bepaling, moeten ten minste 14 van de 21 doses hebben gekregen (67% van de geplande doses) of die het onderzoeksgeneesmiddel eerder dan 21 dagen hebben stopgezet vanwege een DLT. Een cohortdosis wordt hoger verklaard dan de MTD als twee of meer proefpersonen DLT vertonen. Met de vaststelling dat een Cohort-dosis de MTD overschrijdt, wordt het eerstvolgende lagere Cohort uitgebreid tot 6 proefpersonen (indien nog niet uitgebreid tot 6 proefpersonen). In het geval dat een MTD niet wordt bereikt, zal de veiligheidscommissie ervoor kiezen om een ​​RP2D te definiëren die consistent is met de maximaal toegediende getolereerde dosis.

De RP2D zal worden bepaald door een aangewezen SRC voorafgaand aan de start van de dosisuitbreidingsfase van het onderzoek en zal niet hoger zijn dan de MTD die is bepaald in de dosisescalatiefase van het onderzoek. De SRC kan ervoor kiezen om een ​​RP2D te definiëren die lager is dan de MTD op basis van een algemene beoordeling van de PK en beschikbare veiligheidsgegevens. De SRC kan ervoor kiezen om de RP2D te wijzigen tijdens de dosisuitbreidingsfase als er nieuwe gegevens beschikbaar komen die suggereren dat een aanpassing geïndiceerd is. In het geval dat de RP2D wordt verhoogd tijdens de dosisuitbreidingsfase van het onderzoek, kunnen proefpersonen die momenteel TRE-515 krijgen, hun dosis nam toe tot de hogere RP2D, op voorwaarde dat aan de volgende criteria wordt voldaan:

• De proefpersoon heeft gedurende ten minste 3 weken (21 dagen) TRE-515 gekregen in de huidige dosis
• De proefpersoon ervaart geen TRE-515-gerelateerde toxiciteit ≥ Graad 2
• Zowel de onderzoeker van de proefpersoon als de medische monitor beschouwen een dosisverhoging naar de hogere RP2D als in het belang van de proefpersoon
• De sponsor stemt in met de dosisescalatie. In het geval dat de RP2D wordt verlaagd tijdens de dosisexpansiefase van het onderzoek, kan de dosis van proefpersonen die momenteel TRE-515 krijgen, worden verlaagd tot de lagere

RP2D op voorwaarde dat aan de volgende criteria wordt voldaan:

• Een dosisverlaging naar de lagere RP2D wordt geacht in het belang van de proefpersoon te zijn, zowel door de onderzoeker van de proefpersoon als door de medische monitor (proefpersonen die baat lijken te hebben bij hun huidige dosis hoeven de dosis niet te verlagen)
• De sponsor stemt in met de dosisverlaging. Individuele proefpersonen mogen een aanvullende TRE-515-behandeling blijven krijgen tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of een andere reden voor stopzetting van de behandeling.