Nyílt címkézés, dózisemelés bővítéssel a TRE-515 biztonságosságának, tolerálhatóságának és PK-jának felmérésére szilárd daganatos betegeknél
1. fázisú, nyílt, első emberben végzett, dózis-eszkalációs vizsgálat kiterjesztéssel az orálisan beadott TRE-515 biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának felmérésére szilárd daganatos egyéneknél
A TRE-515 a dezoxicitidin-kináz (dCK) első osztályú kismolekulájú inhibitora, amelyet szolid daganatos betegek orális adagolására fejlesztettek ki. A rákos sejtekben a gyors és fokozottan szabályozott DNS-replikáció nagy replikációs stresszt okoz, így a rákos sejtek érzékenyebbek a normál sejteknél a DNS-célzó kezelések, például a TRE-515 által okozott nukleotid-anyagcsere zavaraira.
Az elsődleges cél túlságosan a TRE-515 biztonságosságának és maximális tolerálhatóságának meghatározása, ha naponta egyszer, orálisan adják be egyetlen szerként.
A másodlagos cél az ajánlott fázis 2 dózis (RP2D) meghatározása, a TRE-515 farmakokinetikájának (PK) és farmakodinámiájának (PD) jellemzése, a tumorellenes aktivitás előzetes értékelése.
A feltáró célkitűzések a TRE-515-expozíció és a dezoxicitidin (dC) plazma dezoxinukleozid-koncentrációi közötti kapcsolat értékelése, a TRE-515-expozíció és az intracelluláris dCK on-target leütés közötti kapcsolat értékelése [18F]-klofarabin (CFA) segítségével. pozitronemissziós tomográfia (PET) szondával, és értékelni a TRE-515-kezelés és a dCK gén expressziója közötti kapcsolatot archivált tumorszövetben, ha rendelkezésre áll
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
Ez a TRE-515 biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése, valamint az orálisan beadott TRE-515 MTD és RP2D MTD és RP2D meghatározása, monoterápiaként előrehaladott állapotú alanyokon végzett első fázisú, nyílt elrendezésű, többközpontú, nem véletlenszerűsített, elsőként humán kísérletben. szilárd daganatok.
A biztonsági értékelések magukban foglalják a nemkívánatos eseményeket (AE), a dóziskorlátozó toxicitást (DLT), a klinikai laboratóriumi értékeket, az életjeleket, a testsúlyt, az elektrokardiogramokat (EKG-ket) és az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményét.
A dóziskorlátozó toxicitást a vizsgálat első 21 napjában értékelik. A PK és az előzetes tumorválasz elemzést a vizsgálat során végig kell végezni.
Az előzetes tumorválaszokat a fővizsgáló (PI) értékeli a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST v1.1) alapján, megfelelő módszerrel (számítógépes tomográfia [CT]/mágneses rezonancia képalkotás [MRI]) 8 hetente.
A dózisemelési fázisban az alanyokat szekvenciális csoportokba sorolják be, hogy napi orális dózisban kapják a TRE-515-öt, folyamatos 21 napos ciklusokkal, növekvő dózisszintekkel, amint azt a cikk vázolja.
Az alanyok továbbra is kapnak TRE-515-öt a RECIST v1.1 által meghatározott progresszív betegség vagy elfogadhatatlan toxicitás hiányában. Az RP2D meghatározását követően további 6 alany kap TRE-515-öt az RP2D-n, hogy további tapasztalatokat szerezzenek a biztonsági profillal és további bizonyítékokkal az aktivitásról.
A dózisemelési szakaszban minden dóziskohorszban legalább 3 alanyt kell kezelni a hagyományos 3+3 dózisnövelési vizsgálati terv szerint, az 1. kohorsztól kezdve. A (-1) kohorsz a vészhelyzeti deeszkalációs dózisszintet jelöli arra az esetre, ha az 1. kohorszban toleranciaproblémák merülnének fel. Minden kohorszban először 3 alanyt kezelnek, és minden alany a TRE515-T-02-t követi a teljes DLT-értékelési időszak alatt. DLT hiányában a kohorson belüli 3 alanynál a dózis növelése az egymást követő kohorszokon keresztül történik. Az egyes kohorszokban lévő összes alanynak teljesítenie kell a DLT megfigyelési időszakot, mielőtt a következő dózisú kohorsz megnyílhatna. Egy adott dózisszint toleranciájától függően a köztes dózisszintek tanulmányozhatók a DLT-k pontosabb jellemzése és az MTD pontosabb azonosítása érdekében, a Biztonsági Felülvizsgálati Bizottság (SRC) ajánlása szerint. Az egyes alanyok továbbra is kaphatnak további TRE-515-kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy a kezelés megszakításának egyéb okáig.
A TRE-515 MTD-je az a legmagasabb dózis, amelynél 6-ból kevesebb, mint 2 alany tapasztal DLT-t. Az MTD-meghatározás szempontjából értékelhető alanyoknak 21 adagból legalább 14-et kell kapniuk (a tervezett dózisok 67%-a), vagy akiknek DLT miatt 21 napnál korábban abba kell hagyniuk a vizsgálati gyógyszert. A kohorszdózist az MTD felettinek kell nyilvánítani, ha két vagy több alany DLT-t mutat. Annak megállapításával, hogy a kohorsz dózisa meghaladja az MTD-t, a következő alsó kohorsz 6 alanyra bővül (ha még nem bővült 6 alanyra). Abban az esetben, ha nem érik el az MTD-t, a biztonsági bizottságnak meg kell határoznia egy olyan RP2D-t, amely összhangban van a maximálisan beadott tolerálható dózissal.
Az RP2D-t egy kijelölt SRC határozza meg a vizsgálat dóziskiterjesztési szakaszának megkezdése előtt, és nem lehet magasabb, mint a vizsgálat dóziseszkalációs szakaszában meghatározott MTD. Az SRC dönthet úgy, hogy az MTD-nél alacsonyabb RP2D-t határoz meg a PK és a rendelkezésre álló biztonsági adatok átfogó értékelése alapján. Az SRC dönthet úgy, hogy módosítja az RP2D-t a dóziskiterjesztési fázis során, ha olyan új adatok válnak elérhetővé, amelyek a módosításra utalnak. Abban az esetben, ha az RP2D a vizsgálat dózisbővítési szakaszában megemelkedik, a jelenleg TRE-515-öt kapó alanyok dózisukat a magasabb RP2D-re emelték, feltéve, hogy a következő kritériumok teljesülnek:
- Az alany legalább 3 hétig (21 napig) kapott TRE-515-öt a jelenlegi dózisban
- Az alany nem tapasztal semmilyen TRE-515-tel kapcsolatos toxicitást, amely ≥ 2. fokozat
- A dózis emelését a magasabb RP2D-re az alany legjobb érdekének tartja mind az alany vizsgálója, mind az orvosi monitor.
- A szponzor egyetért a dózisemeléssel Abban az esetben, ha az RP2D csökken a vizsgálat dóziskiterjesztési szakaszában, a jelenleg TRE-515-öt kapó alanyok dózisa alacsonyabbra csökkenhet.
RP2D, feltéve, hogy a következő feltételek teljesülnek:
- Az alacsonyabb RP2D értékre történő dóziscsökkentést az alany legjobb érdekének tartja mind az alany vizsgálója, mind az orvosi monitor (azoknak az alanyoknak, akik úgy tűnik, hogy hasznot húznak a jelenlegi dózisból, nem kell csökkenteniük az adagot)
- A szponzor egyetért a dóziscsökkentéssel. Az egyes alanyok továbbra is kaphatnak további TRE-515 kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy a kezelés abbahagyásának egyéb okáig.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Allen Clark
- Telefonszám: 1-857-998-7278
- E-mail: info515@trethera.com
Tanulmányi helyek
-
-
California
-
Santa Monica, California, Egyesült Államok, 90404
- Toborzás
- UCLA
-
Kapcsolatba lépni:
- Lisa Yonemoto
- Telefonszám: 310-633-8400
-
Kutatásvezető:
- Zev Wainberg, MD
-
-
North Carolina
-
Huntersville, North Carolina, Egyesült Államok, 28078
- Toborzás
- Carolina Biooncology Institute
-
Kapcsolatba lépni:
- Sydney Noldin
- Telefonszám: 704-947-6599
-
Kutatásvezető:
- John Powderly, MD
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Szövettani vagy citológiailag igazolt szolid daganata van.
- Előrehaladott, refrakter rákban szenvedő alanyok, akiknél nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések. A korábbi terápiák száma vagy típusai nincsenek korlátozva.
- Mérhető betegség, a RECIST v1.1 szerint
- Férfi vagy nő 18 éves vagy idősebb
- Képes az orális kapszulák lenyelésére és tolerálja a PK intravénás vérvételét, nincs ismert intoleranciája vagy túlérzékenysége a TRE-515-tel vagy segédanyagokkal szemben, és képes megfelelni a vizsgálati követelményeknek
Képes pozitronemissziós tomográfia (PET) izotóp fogadására és PET-vizsgálaton átesni, a következő kivételekkel:
- Az alany elutasítja, vagy nem tud, vagy nem akar hosszabb ideig mozdulatlanul maradni
- A téma klausztrofóbiás
- A webhely nem tudja ütemezni a tesztet a protokoll szerint előírt idővonalon belül
- A webhely nem fér hozzá a PET diagnosztikai géphez
- A korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból felépült.
- ECOG teljesítmény állapota 0 és 2 között.
Megfelelő laboratóriumi paraméterek, beleértve:
- Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 × normál felső határ (ULN) és ≤5 × ULN, ha májmetasztatikus betegség van jelen
- Összes bilirubin ≤1,5 × ULN, hacsak nem Gilbert-szindróma miatt veszik figyelembe, amely esetben ≤3 × ULN
- Számított kreatinin-clearance ≥50 ml/perc
- Thrombocytaszám ≥75 000/mm3
- Neutrophil szám ≥1500/mm3
- Hemoglobin ≥9 g/dl
- Albumin > 2,8 g/dl
- Hajlandóság megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására a vizsgálat során és a TRE-515 utolsó adagját követő 3 hónapig.
Kizárási kritériumok:
- Potenciálisan gyógyító terápia jelöltje.
- Rákellenes terápiában vagy adjuváns kezelésben részesülő alanyok más rákos megbetegedések miatt, vagy más ismert aktív rákban szenvedő alanyok, kivéve a korlátozott stádiumú, műtétileg gyógyítható, nem melanomás bőrrákot, a méhnyak in situ carcinomáját, az 1. stádiumú prosztatarákot vagy az 1. stádiumú hólyagrákot . Azok az alanyok, akik más ismert rákbetegségek kezelését fejezték be, a rákellenes kezelés befejezését követő 5 évig betegségmentesnek kell lenniük.
- Korábban szervátültetésen átesett alanyok.
- QTcB-megnyúlás >470 msec (ezt háromszori EKG-n erősítették meg, amelyeket legalább 5 perces időközzel végeztek).
- Aktív, kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés(ek), amelyek szisztémás kezelést igényelnek.
- Kevesebb, mint 28 nap (vagy kevesebb, mint 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik rövidebb) a korábbi rákellenes terápiától, például kemoterápiától, hormonterápiától (hormonális terápia a prosztatarák kezelésére engedélyezett), vizsgálati terápiáktól és biológiai terápiáktól.
- A diagnosztikai sebészeti beavatkozáson kívüli nagy műtét az 1. vizsgálati naptól számított 28 napon belül, sugárterápia az 1. vizsgálati naptól számított 28 napon belül, vagy palliatív sugárterápia az 1. vizsgálati naptól számított 14 napon belül.
- Terhes vagy jelenleg szoptat.
- Ismert HIV-pozitív vagy aktív Hepatitis B vagy Hepatitis C fertőzés.
- Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek akadályoznák a tanulmányi követelmények teljesítését.
- Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris rendellenességek, például kontrollálatlan magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség (a New York Heart Association besorolása ≥2), instabil angina, rosszul kontrollált aritmiák, szívinfarktus a vizsgálatba való belépéstől számított 6 hónapon belül.
- Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapotok vagy laboratóriumi eltérések, amelyek a PI és/vagy a szponzor megítélése szerint a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos túlzott kockázatot jelentenek, ami miatt az alany alkalmatlanná válna a vizsgálatba való felvételre.
- Cerebrovascularis baleset (tranziens ischaemiás roham/stroke) a vizsgálatba való belépés előtti 6 hónapban.TRE515-T-02, Verzió 2.0 Bizalmas 2021. április 7. 15/56 oldal
- Ismert túlérzékenység a gyógyszerrel vagy a gyógyszerkészítményben lévő segédanyagokkal szemben.
- Bármely tiltott gyógyszer használata vagy követelménye
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Szekvenciális hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Nyitott címke
A dózis eszkalációs részében akár 46 alanyt is beiratkozhat öt vagy több kohorszban.
A dózis -tágulási rész akár 48 alanyra is feliratkozik.
A beiratkozott alanyok tényleges száma a biztonsági adatoktól és a tumorellenes aktivitás további bizonyítékaitól függ.
|
A TRE-515-öt naponta egyszer szájon át kell beadni, legalább 1 órával étkezés előtt vagy 2 órával étkezés után, minden nap körülbelül ugyanabban az időben.
Az adagolás folyamatos, a ciklusok közötti szünetek nélkül.
Az alanyok továbbra is egymást követő ciklusokban kapják a TRE-515 kezelést mindaddig, amíg nem mutatnak progresszív betegséget, nem tapasztalnak elfogadhatatlan toxicitást, és mind a szponzor, mind a PI úgy véli, hogy a TRE-515-tel történő további kezelés az alany legjobb érdeke.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Dóziskorlátozó toxicitások előfordulása
Időkeret: A kezelési ciklus 21 napig tart
|
meghatározza a TRE-515 maximális tolerálható dózisát
|
A kezelési ciklus 21 napig tart
|
|
A TRE-515 biztonsága és tolerálhatósága a nemkívánatos eseményekkel (AE) szenvedő résztvevők száma alapján, az NCI-CTCAE v5.0 szerint. Az orális TRE-515 biztonsága és tolerálhatósága
Időkeret: 60 hónapig
|
az NCI-CTCAE v5.0 értékelése szerint
|
60 hónapig
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A TRE-515- AUC farmakokinetikai jellemzése
Időkeret: Minden ciklusban (minden ciklus 21 napos) az 1., 8. és 15. napon, valamint a vizsgálat befejezését követő látogatáskor, a vizsgálat időtartama alatt 18 hónapig
|
plazmakoncentrációs görbe alatti terület idő -koncentrációs görbe
|
Minden ciklusban (minden ciklus 21 napos) az 1., 8. és 15. napon, valamint a vizsgálat befejezését követő látogatáskor, a vizsgálat időtartama alatt 18 hónapig
|
|
A TRE-515- Cmax farmakokinetikai jellemzése
Időkeret: Minden ciklusban (minden ciklus 21 napos) az 1., 8. és 15. napon, valamint a vizsgálat befejezését követő látogatáskor, a vizsgálat időtartama alatt 18 hónapig
|
a maximális megfigyelt plazmakoncentráció
|
Minden ciklusban (minden ciklus 21 napos) az 1., 8. és 15. napon, valamint a vizsgálat befejezését követő látogatáskor, a vizsgálat időtartama alatt 18 hónapig
|
|
A TRE-515-Cmin farmakokinetikai jellemzése
Időkeret: Minden ciklusban (minden ciklus 21 napos) az 1., 8. és 15. napon, valamint a vizsgálat befejezésekor a vizsgálat időtartama alatt 18 hónapig
|
Minimális megfigyelt plazmakoncentráció
|
Minden ciklusban (minden ciklus 21 napos) az 1., 8. és 15. napon, valamint a vizsgálat befejezésekor a vizsgálat időtartama alatt 18 hónapig
|
|
A TRE-515-T-1/2 farmakokinetikai profilja
Időkeret: Minden ciklusban (minden ciklus 21 napos) az 1., 8. és 15. napon, valamint a vizsgálat befejezését követő látogatáskor, a vizsgálat időtartama alatt 18 hónapig
|
Az az idő órákban, amelyek ahhoz szükségesek, hogy a vizsgált gyógyszer plazmaszintje felére csökkenjen a terminális eliminációs fázisban
|
Minden ciklusban (minden ciklus 21 napos) az 1., 8. és 15. napon, valamint a vizsgálat befejezését követő látogatáskor, a vizsgálat időtartama alatt 18 hónapig
|
|
A TRE-515- T-Max farmakokinetikai jellemzése
Időkeret: Minden ciklusban (minden ciklus 21 napos) az 1., 8. és 15. napon, valamint a vizsgálat befejezését követő látogatáskor, a vizsgálat időtartama alatt 18 hónapig
|
A Tmax az az idő órákban, amíg az adagolást követően eléri a Cmax-ot
|
Minden ciklusban (minden ciklus 21 napos) az 1., 8. és 15. napon, valamint a vizsgálat befejezését követő látogatáskor, a vizsgálat időtartama alatt 18 hónapig
|
|
A TRE-515-V/F farmakokinetikai jellemzése
Időkeret: Minden ciklusban (minden ciklus 21 napos) az 1., 8. és 15. napon, valamint a vizsgálat befejezését követő látogatáskor, a vizsgálat időtartama alatt 18 hónapig
|
a TRE-515 eloszlási térfogata és biohasznosulása
|
Minden ciklusban (minden ciklus 21 napos) az 1., 8. és 15. napon, valamint a vizsgálat befejezését követő látogatáskor, a vizsgálat időtartama alatt 18 hónapig
|
|
A TRE-515-CL/F farmakokinetikai jellemzése
Időkeret: Minden ciklusban (minden ciklus 21 napos) az 1., 8. és 15. napon, valamint a vizsgálat befejezését követő látogatáskor, a vizsgálat időtartama alatt 18 hónapig
|
a TRE-515 szájon át történő eltávolítása
|
Minden ciklusban (minden ciklus 21 napos) az 1., 8. és 15. napon, valamint a vizsgálat befejezését követő látogatáskor, a vizsgálat időtartama alatt 18 hónapig
|
|
A daganatellenes aktivitás előzetes értékelése
Időkeret: 18 hónapos vizsgálati időtartamig
|
RECIST v1.1 alapján
|
18 hónapos vizsgálati időtartamig
|
|
A TRE-515 2. fázisú dózisa (RP2D) ajánlott
Időkeret: 18 hónapig
|
A TRE-515 ajánlott 2. fázisú dózisát a farmakokinetika, a biztonságosság és a tolerálhatóság alapján határozzák meg.
|
18 hónapig
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becsült)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- TRE515-T-02
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .