Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Open-label, dose-eskalering med utvidelse for å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten og PK av TRE-515 hos pasienter med solide svulster

5. september 2025 oppdatert av: Trethera

En fase 1, åpen etikett, første-i-menneske, dose-eskaleringsstudie med utvidelse for å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken til oralt administrert TRE-515 hos pasienter med solide svulster

TRE-515 er en førsteklasses liten molekylhemmer av deoksycytidinkinase (dCK) som utvikles for oral administrering hos pasienter med solide svulster. I kreftceller skaper rask og oppregulert DNA-replikasjon høyt replikasjonsstress, som sådan er kreftceller mer utsatt enn normale celler for forstyrrelser i nukleotidmetabolismen ved DNA-målrettede behandlinger som TRE-515.

Det primære målet er også å bestemme sikkerheten og maksimal tolerabilitet for TRE-515 når det administreres oralt én gang daglig som et enkelt middel.

Det sekundære målet er å etablere en anbefalt fase 2-dose (RP2D), for å karakterisere farmakokinetikk (PK) og farmakodynamikk (PD) av TRE-515 foreløpig evaluering av antitumoraktivitet

De utforskende målene er å evaluere forholdet mellom TRE-515-eksponering og plasma-deoksynukleosidkonsentrasjoner av deoksycytidin (dC), evaluere forholdet mellom TRE-515-eksponering og intracellulær dCK-nedbrytning på målet målt ved en [18F]-klofarabin (CFA) positronemisjonstomografi (PET)-probe og for å evaluere forholdet mellom TRE-515-behandling og dCK-genekspresjon i arkivert tumorvev når tilgjengelig

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Dette er en fase 1, åpen etikett, multisenter, ikke-randomisert, først i menneskelig, doseeskaleringsstudie av TRE-515 designet for å evaluere sikkerhet og tolerabilitet og bestemme MTD og RP2D for oralt administrert TRE-515 som monoterapi hos pasienter med avansert solide svulster.

Sikkerhetsvurderinger vil inkludere uønskede hendelser (AE), dosebegrensende toksisiteter (DLT), kliniske laboratorieverdier, vitale tegn, kroppsvekt, elektrokardiogrammer (EKG) og ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Dosebegrensende toksisitet vil bli vurdert i løpet av de første 21 dagene av studien. PK og foreløpige tumorresponsanalyser vil bli utført gjennom hele studien.

Foreløpige tumorresponser vil bli vurdert av hovedetterforskeren (PI) basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST v1.1) ved bruk av en passende modalitet (datatomografi [CT]/magnetisk resonanstomografi [MRI]) hver 8. uke.

I doseøkningsfasen vil forsøkspersoner bli registrert i sekvensielle kohorter for å motta TRE-515 som en daglig oral dose ved bruk av kontinuerlige 21-dagers sykluser ved økende dosenivåer, som skissert i.

Pasienter vil fortsette å motta TRE-515 i fravær av progressiv sykdom som definert av RECIST v1.1 eller uakseptabel toksisitet. Etter fastsettelse av en RP2D, vil ytterligere 6 forsøkspersoner motta TRE-515 ved RP2D for å få ytterligere erfaring med sikkerhetsprofilen og ytterligere bevis på aktivitet.

I doseeskaleringsfasen vil minimum 3 forsøkspersoner bli behandlet i hver dosekohort ved å bruke en konvensjonell 3+3 dose-eskaleringsstudiedesign, som starter ved kohort 1. Kohort (-1) representerer et beredskapsdeeskaleringsdosenivå i tilfelle toleranseproblemer oppstår i kohort 1. I hver kohort vil 3 emner først bli behandlet, og hvert emne vil TRE515-T-02, følges for hele DLT-vurderingsperioden. I fravær av en DLT i de 3 forsøkspersonene i en kohort, vil dosefremgang fortsette gjennom de påfølgende kohortene. Alle forsøkspersoner i hver kohort må ha fullført DLT-observasjonsperioden før neste dosekohort kan åpne. Avhengig av toleransen ved et bestemt dosenivå, kan mellomdosenivåer studeres for å karakterisere DLT-er nærmere og mer nøyaktig identifisere MTDen som anbefalt av Safety Review Committee (SRC). Individuelle forsøkspersoner kan fortsette å motta ytterligere TRE-515-behandling inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller annen grunn til seponering av behandlingen.

MTD for TRE-515 er definert som den høyeste dosen der mindre enn 2 av 6 personer opplever DLT. Personer som anses å være evaluerbare for MTD-bestemmelsen må ha mottatt minst 14 av 21 doser (67 % av planlagte doser) eller som har avbrutt studiemedisinen tidligere enn 21 dager på grunn av en DLT. En kohortdose vil bli erklært å være over MTD hvis to eller flere forsøkspersoner viser DLT. Med avgjørelsen om at en kohortdose overskrider MTD, vil den neste lavere kohorten utvides til 6 individer (hvis ikke allerede utvidet til 6 individer). I tilfelle en MTD ikke nås, skal sikkerhetskomiteen velge å definere en RP2D som er i samsvar med den maksimalt administrerte tolererte dosen.

RP2D vil bli bestemt av en oppnevnt SRC før initiering av doseutvidelsesfasen av studien og vil ikke være høyere enn MTD fastsatt i doseeskaleringsfasen av studien. SRC kan velge å definere en RP2D lavere enn MTD basert på en samlet vurdering av PK og tilgjengelige sikkerhetsdata. SRC kan velge å modifisere RP2D under doseutvidelsesfasen hvis nye data blir tilgjengelige som tyder på at en modifikasjon er indisert. I tilfelle RP2D økes under doseutvidelsesfasen av studien, kan forsøkspersoner som for tiden mottar TRE-515 ha deres dose økt til høyere RP2D forutsatt at følgende kriterier er oppfylt:

  • Pasienten har fått TRE-515 i minst 3 uker (21 dager) med gjeldende dose
  • Personen opplever ingen TRE-515-relatert toksisitet ≥ Grad 2
  • En doseeskalering til høyere RP2D anses å være i pasientens beste interesse av både forsøkspersonens etterforsker og medisinsk monitor
  • Sponsoren er enig i doseeskaleringen. I tilfelle at RP2D reduseres under doseutvidelsesfasen av studien, kan pasienter som for tiden mottar TRE-515 få sin dose redusert til den lavere

RP2D forutsatt at følgende kriterier er oppfylt:

  • En dosereduksjon til lavere RP2D anses å være i forsøkspersonens beste interesse av både forsøkspersonens etterforsker og den medisinske monitoren (pasienter som ser ut til å ha nytte av sin nåværende dose trenger ikke å redusere dosen)
  • Sponsoren er enig i dosereduksjonen. Individuelle forsøkspersoner kan fortsette å motta ytterligere TRE-515-behandling inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller annen grunn til seponering av behandlingen.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

94

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Forente stater
    • California
      • Santa Monica, California, Forente stater, 90404
        • Rekruttering
        • UCLA
        • Ta kontakt med:
          • Lisa Yonemoto
          • Telefonnummer: 310-633-8400
        • Hovedetterforsker:
          • Zev Wainberg, MD
    • North Carolina
      • Huntersville, North Carolina, Forente stater, 28078
        • Rekruttering
        • Carolina BioOncology Institute
        • Ta kontakt med:
          • Sydney Noldin
          • Telefonnummer: 704-947-6599
        • Hovedetterforsker:
          • John Powderly, MD

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Har en histologisk eller cytologisk bekreftet solid svulst.
  2. Personer med avansert refraktær kreft der standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive. Det er ingen begrensning på antall eller typer tidligere terapi.
  3. Målbar sykdom, i henhold til RECIST v1.1
  4. Mann eller kvinne 18 år eller eldre
  5. I stand til å svelge orale kapsler og tolerere intravenøs blodprøvetaking for PK, har ingen kjent intoleranse eller overfølsomhet overfor TRE-515 eller hjelpestoffer, og i stand til å overholde studiekravene

  6. Evne til å motta positronemisjonstomografi (PET) isotop og gjennomgå PET-skanninger, med følgende unntak:

    1. Emnet avslår eller er ute av stand til eller vil ikke være stille i en lengre periode
    2. Temaet er klaustrofobisk
    3. Nettstedet kan ikke planlegge testen innen de nødvendige tidslinjene i henhold til protokollen
    4. Siden mangler tilgang til PET-diagnosemaskinen
  7. Gjenopprettet fra tidligere behandlingsrelatert toksisitet.
  8. ECOG-ytelsesstatus på 0 til 2.

  9. Tilstrekkelige laboratorieparametere, inkludert:

    1. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × øvre normalgrense (ULN) og ≤5 × ULN hvis levermetastatisk sykdom er til stede
    2. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN med mindre det vurderes på grunn av Gilberts syndrom, i så fall ≤3 × ULN
    3. Beregnet kreatininclearance ≥50 ml/min
    4. Blodplateantall ≥75 000/mm3
    5. Nøytrofiltall ≥1500/mm3
    6. Hemoglobin ≥9 g/dL
    7. Albumin >2,8 g/dL
  10. Vilje til å bruke adekvat prevensjon gjennom hele studien og i en periode på 3 måneder etter siste dose av TRE-515.

Ekskluderingskriterier:

  1. Kandidat for potensielt kurativ terapi.
  2. Personer som mottar kreftbehandling eller adjuvansbehandling for andre kreftformer eller personer med annen kjent aktiv(e) kreft(er) med unntak av kirurgisk kurerbar ikke-melanomatøs hudkreft i begrenset stadium, livmorhalskreft in situ, prostatakreft i stadium 1 eller blærekreft i stadium 1 . Personer som har fullført behandling for andre kjente kreftformer, må være sykdomsfrie i 5 år etter fullført antikreftbehandling.
  3. Personer med tidligere organtransplantasjon.
  4. QTcB-forlengelse på >470 msek (bekreftet på tredobbelt EKG utført med minst 5 minutters mellomrom).
  5. Aktiv, ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon(er) som krever systemisk terapi.
  6. Færre enn 28 dager (eller færre enn 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) fra tidligere kreftbehandling som kjemoterapi, hormonbehandling (hormonbehandling for kontroll av prostatakreft tillatt), undersøkelsesterapier og biologiske terapier.
  7. Andre større operasjoner enn diagnostisk kirurgi innen 28 dager etter studiedag 1, strålebehandling innen 28 dager etter studiedag 1, eller palliativ strålebehandling innen 14 dager etter studiedag 1.
  8. Gravid eller ammer for tiden.
  9. Kjent HIV-positiv eller aktiv Hepatitt B- eller Hepatitt C-infeksjon.
  10. Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville forstyrre etterlevelsen av studiekrav.
  11. Anamnese med klinisk signifikante kardiovaskulære abnormiteter som ukontrollert hypertensjon, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klassifisering ≥2), ustabil angina, dårlig kontrollerte arytmier, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter at studien startet.
  12. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieabnormiteter som etter PI og/eller sponsor vil gi en overdreven risiko forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, noe som vil gjøre forsøkspersonen upassende for å delta i denne studien.
  13. Cerebrovaskulær ulykke (forbigående iskemisk anfall/slag) i 6 måneder før studiestart.TRE515-T-02, Versjon 2.0 Konfidensielt 07. april 2021 Side 15 av 56
  14. Kjent overfølsomhet overfor medikamentet eller hjelpestoffene i legemiddelformuleringen.
  15. Bruk av eller krav om noen av de forbudte medisinene

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Åpen etikett
I dose -opptrappingsdelen vil du registrere opptil 46 personer i fem eller flere årskull. Doseutvidelsesdelen vil registrere opptil 48 forsøkspersoner. Det faktiske antallet personer som er påmeldt vil avhenge av sikkerhetsdata og ytterligere bevis på antitumoraktivitet.
Legemiddel: TRE-515
TRE-515 vil bli administrert oralt én gang daglig minst 1 time før eller 2 timer etter spising til omtrent samme tid hver dag. Doseringen vil være kontinuerlig uten pauser mellom syklusene. Forsøkspersonene vil fortsette å motta påfølgende sykluser med TRE-515-behandling så lenge de ikke viser progressiv sykdom, opplever en uakseptabel toksisitet, og både sponsoren og PI vurderer tilleggsbehandling med TRE-515 for å være i pasientens beste interesse.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst av dosebegrensende toksisiteter
Tidsramme: Behandlingssyklus på til 21 dager
bestemme maksimal tolerert dose av TRE-515
Behandlingssyklus på til 21 dager
Sikkerhet og tolerabilitet for TRE-515 som vurdert av antall deltakere med bivirkninger (AE) som vurdert av NCI-CTCAE v5.0 Sikkerhet og tolerabilitet for oral TRE-515
Tidsramme: opptil 60 måneder
som vurdert av NCI-CTCAE v5.0
opptil 60 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Farmakokinetisk karakterisering av TRE-515-AUC
Tidsramme: Ved hver syklus (hver syklus er 21 dager) Dag 1, 8 og 15 og ved studiebesøk, gjennom studiens varighet opptil 18 måneder
areal under plasmakonsentrasjonskurven tid -konsentrasjonskurve
Ved hver syklus (hver syklus er 21 dager) Dag 1, 8 og 15 og ved studiebesøk, gjennom studiens varighet opptil 18 måneder
Farmakokinetisk karakterisering av TRE-515- Cmax
Tidsramme: Ved hver syklus (hver syklus er 21 dager) Dag 1, 8 og 15 og ved studiebesøk, gjennom studiens varighet opptil 18 måneder
den maksimale observerte plasmakonsentrasjonen
Ved hver syklus (hver syklus er 21 dager) Dag 1, 8 og 15 og ved studiebesøk, gjennom studiens varighet opptil 18 måneder
Farmakokinetisk karakterisering av TRE-515-Cmin
Tidsramme: Ved hver syklus (hver syklus er 21 dager) Dag 1, 8 og 15 og ved studieavslutningsbesøk, gjennom studiens varighet opptil 18 måneder
Minimum observert plasmakonsentrasjon
Ved hver syklus (hver syklus er 21 dager) Dag 1, 8 og 15 og ved studieavslutningsbesøk, gjennom studiens varighet opptil 18 måneder
Farmakokinetisk profil av TRE-515-T-1/2
Tidsramme: Ved hver syklus (hver syklus er 21 dager) Dag 1, 8 og 15 og ved studiebesøk, gjennom studiens varighet opptil 18 måneder
Tiden i timer som kreves for at plasmanivået til studiemedikamentet skal reduseres med halvparten under den terminale eliminasjonsfasen
Ved hver syklus (hver syklus er 21 dager) Dag 1, 8 og 15 og ved studiebesøk, gjennom studiens varighet opptil 18 måneder
Farmakokinetisk karakterisering av TRE-515-T-Max
Tidsramme: Ved hver syklus (hver syklus er 21 dager) Dag 1, 8 og 15 og ved studiebesøk, gjennom studiens varighet opptil 18 måneder
Tmax er tiden i timer for å nå Cmax etter dosering
Ved hver syklus (hver syklus er 21 dager) Dag 1, 8 og 15 og ved studiebesøk, gjennom studiens varighet opptil 18 måneder
Farmakokinetisk karakterisering av TRE-515-V/F
Tidsramme: Ved hver syklus (hver syklus er 21 dager) Dag 1, 8 og 15 og ved studiebesøk, gjennom studiens varighet opptil 18 måneder
distribusjonsvolum og biotilgjengelighet av TRE-515
Ved hver syklus (hver syklus er 21 dager) Dag 1, 8 og 15 og ved studiebesøk, gjennom studiens varighet opptil 18 måneder
Farmakokinetisk karakterisering av TRE-515-CL/F
Tidsramme: Ved hver syklus (hver syklus er 21 dager) Dag 1, 8 og 15 og ved studiebesøk, gjennom studiens varighet opptil 18 måneder
oral clearance av TRE-515
Ved hver syklus (hver syklus er 21 dager) Dag 1, 8 og 15 og ved studiebesøk, gjennom studiens varighet opptil 18 måneder
Foreløpig evaluering av antitumoraktivitet
Tidsramme: baseline opp til studievarighet på 18 måneder
basert på RECIST v1.1
baseline opp til studievarighet på 18 måneder
Anbefal fase 2-dose (RP2D) av TRE-515
Tidsramme: opptil 18 måneder
Den anbefalte fase 2-dosen av TRE-515 vil bli bestemt basert på farmakokinetikk, sikkerhet og toleranse
opptil 18 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Trethera

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

23. september 2021

Primær fullføring (Antatt)

31. desember 2026

Studiet fullført (Antatt)

1. juni 2027

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

14. juni 2021

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

15. september 2021

Først lagt ut (Faktiske)

24. september 2021

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Antatt)

12. september 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

5. september 2025

Sist bekreftet

1. mai 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • TRE515-T-02

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere