Otwarta próba, eskalacja dawki z rozszerzeniem w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki TRE-515 u pacjentów z guzami litymi

Jest to otwarte, wieloośrodkowe, nierandomizowane, pierwsze u ludzi badanie fazy 1 z eskalacją dawki TRE-515, mające na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji oraz określenie MTD i RP2D doustnie podawanego TRE-515 w monoterapii u pacjentów z zaawansowaną guzy lite.

Oceny bezpieczeństwa będą obejmować zdarzenia niepożądane (AE), toksyczność ograniczającą dawkę (DLT), kliniczne wartości laboratoryjne, parametry życiowe, masę ciała, elektrokardiogramy (EKG) i stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Toksyczność ograniczająca dawkę zostanie oceniona w ciągu pierwszych 21 dni badania. W trakcie badania będą prowadzone analizy farmakokinetyczne i wstępna odpowiedź guza.

Wstępne odpowiedzi guza będą oceniane przez głównego badacza (PI) na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST v1.1) przy użyciu odpowiedniej metody (tomografia komputerowa [CT]/obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI]) co 8 tygodni.

W fazie zwiększania dawki pacjenci zostaną zapisani do kolejnych kohort, aby otrzymywać TRE-515 jako dzienną dawkę doustną, stosując ciągłe 21-dniowe cykle przy rosnących poziomach dawek, jak opisano w.

Pacjenci będą nadal otrzymywać TRE-515 pod nieobecność postępującej choroby, jak zdefiniowano w RECIST v1.1 lub niedopuszczalnej toksyczności. Po ustaleniu RP2D dodatkowych 6 pacjentów otrzyma TRE-515 w RP2D w celu zdobycia dodatkowego doświadczenia z profilem bezpieczeństwa i dodatkowych dowodów aktywności.

W fazie zwiększania dawki, co najmniej 3 pacjentów będzie leczonych w każdej kohorcie dawkowania przy użyciu konwencjonalnego projektu badania zwiększania dawki 3+3, zaczynając od Kohorty 1. Kohorta (-1) reprezentuje awaryjny poziom dawki deeskalacji w przypadku wystąpienia problemów z tolerancją w Kohorcie 1. W każdej kohorcie początkowo leczonych będzie 3 pacjentów, a każdy z nich będzie podlegał badaniu TRE515-T-02 przez cały okres oceny DLT. W przypadku braku DLT u 3 osobników w kohorcie, zwiększanie dawki będzie następowało w kolejnych kohortach. Wszyscy badani w każdej kohorcie muszą ukończyć okres obserwacji DLT, zanim będzie można otworzyć następną kohortę dawki. W zależności od tolerancji na określonym poziomie dawki, można badać pośrednie poziomy dawek, aby dokładniej scharakteryzować DLT i dokładniej zidentyfikować MTD zgodnie z zaleceniami Komitetu Przeglądu Bezpieczeństwa (SRC). Poszczególni pacjenci mogą kontynuować otrzymywanie dodatkowego leczenia TRE-515 do czasu progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub innego powodu do przerwania leczenia.

MTD TRE-515 definiuje się jako najwyższą dawkę, przy której mniej niż 2 z 6 osób doświadcza DLT. Osoby uznane za kwalifikujące się do oceny MTD musiały otrzymać co najmniej 14 z 21 dawek (67% zaplanowanych dawek) lub które przerwały przyjmowanie badanego leku wcześniej niż 21 dni z powodu DLT. Dawka kohortowa zostanie uznana za wyższą od MTD, jeśli dwóch lub więcej osobników wykaże DLT. Po ustaleniu, że dawka Kohorty przekracza MTD, następna niższa Kohorta zostanie rozszerzona do 6 osób (jeśli nie została już rozszerzona do 6 osób). W przypadku gdy MTD nie zostanie osiągnięte, komisja ds. bezpieczeństwa zdecyduje o zdefiniowaniu RP2D, które jest zgodne z maksymalną podaną tolerowaną dawką.

Wartość RP2D zostanie określona przez wyznaczonego SRC przed rozpoczęciem fazy badania zwiększania dawki i nie będzie wyższa niż MTD określona w fazie badania zwiększania dawki. SRC może zdecydować się na zdefiniowanie RP2D niższego niż MTD w oparciu o ogólną ocenę dostępnych danych PK i bezpieczeństwa. SRC może podjąć decyzję o modyfikacji RP2D podczas fazy zwiększania dawki, jeśli dostępne będą nowe dane sugerujące modyfikację. W przypadku, gdy RP2D zostanie zwiększone podczas fazy zwiększania dawki w badaniu, osoby obecnie otrzymujące TRE-515 mogą mieć ich dawka wzrosła do wyższej RP2D, pod warunkiem spełnienia następujących kryteriów:

• Osobnik otrzymywał TRE-515 przez co najmniej 3 tygodnie (21 dni) w aktualnej dawce
• Podmiot nie doświadcza żadnej toksyczności związanej z TRE-515 stopnia ≥ 2
• Zwiększenie dawki do wyższego RP2D jest uważane za leżące w najlepszym interesie podmiotu zarówno przez badacza podmiotu, jak i monitora medycznego
• Sponsor zgadza się na zwiększenie dawki W przypadku zmniejszenia RP2D podczas fazy zwiększania dawki w badaniu, dawki pacjentów otrzymujących obecnie TRE-515 mogą zostać zmniejszone do niższej

RP2D pod warunkiem spełnienia następujących kryteriów:

• Redukcja dawki do niższej RP2D jest uważana za leżącą w najlepszym interesie pacjenta zarówno przez badacza badanego, jak i przez monitora medycznego (osoby, które wydają się odnosić korzyści z obecnej dawki, nie muszą zmniejszać dawki)
• Sponsor zgadza się na zmniejszenie dawki. Poszczególni pacjenci mogą kontynuować dodatkowe leczenie TRE-515 do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub innego powodu do przerwania leczenia.