En ouvert, escalade de dose avec extension pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du TRE-515 chez les sujets atteints de tumeurs solides

Il s'agit d'un essai de phase 1, ouvert, multicentrique, non randomisé, premier chez l'homme, à dose croissante de TRE-515 conçu pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité et déterminer la DMT et la RP2D du TRE-515 administré par voie orale en monothérapie chez des sujets atteints d'une maladie avancée. tumeurs solides.

Les évaluations de l'innocuité comprendront les événements indésirables (EI), les toxicités limitant la dose (DLT), les valeurs de laboratoire clinique, les signes vitaux, le poids corporel, les électrocardiogrammes (ECG) et l'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) .

Les toxicités dose-limitantes seront évaluées au cours des 21 premiers jours d'étude. Les analyses pharmacocinétiques et préliminaires de la réponse tumorale seront menées tout au long de l'étude.

Les réponses tumorales préliminaires seront évaluées par le chercheur principal (PI) sur la base des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1) en utilisant une modalité appropriée (tomographie par ordinateur [CT]/imagerie par résonance magnétique [IRM]) toutes les 8 semaines.

Dans la phase d'escalade de dose, les sujets seront inscrits dans des cohortes séquentielles pour recevoir TRE-515 sous forme de dose orale quotidienne en utilisant des cycles continus de 21 jours à des niveaux de dose croissants, comme indiqué dans.

Les sujets continueront de recevoir TRE-515 en l'absence de maladie évolutive telle que définie par RECIST v1.1 ou de toxicité inacceptable. Suite à la détermination d'un RP2D, 6 sujets supplémentaires recevront TRE-515 au RP2D pour acquérir une expérience supplémentaire avec le profil de sécurité et des preuves supplémentaires d'activité.

Dans la phase d'escalade de dose, un minimum de 3 sujets seront traités dans chaque cohorte de dose en utilisant un plan d'étude conventionnel d'escalade de dose 3+3, en commençant par la cohorte 1 . La cohorte (-1) représente un niveau de dose de désescalade d'urgence dans le cas où des problèmes de tolérance seraient rencontrés dans la cohorte 1. Dans chaque cohorte, 3 sujets seront initialement traités, et chaque sujet sera TRE515-T-02, suivi pendant toute la période d'évaluation DLT. En l'absence de DLT chez les 3 sujets au sein d'une cohorte, l'avancement de dose se poursuivra dans les cohortes successives. Tous les sujets de chaque cohorte doivent avoir terminé la période d'observation DLT avant que la prochaine cohorte de dose puisse s'ouvrir. En fonction de la tolérance à un niveau de dose particulier, des niveaux de dose intermédiaires peuvent être étudiés pour caractériser plus étroitement les DLT et identifier plus précisément la MTD, comme recommandé par le Safety Review Committee (SRC). Les sujets individuels peuvent continuer à recevoir un traitement supplémentaire au TRE-515 jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou autre raison d'arrêt du traitement.

La MTD du TRE-515 est définie comme la dose la plus élevée à laquelle moins de 2 sujets sur 6 subissent une DLT. Les sujets considérés comme évaluables pour la détermination de la MTD doivent avoir reçu au moins 14 des 21 doses (67 % des doses programmées) ou qui ont arrêté le médicament à l'étude avant 21 jours en raison d'un DLT. Une dose de cohorte sera déclarée supérieure à la DMT si deux sujets ou plus présentent une DLT. S'il est déterminé qu'une dose de cohorte dépasse la DMT, la cohorte inférieure suivante sera étendue à 6 sujets (si elle n'est pas déjà étendue à 6 sujets). Dans le cas où une DMT n'est pas atteinte, la commission de sécurité choisira de définir une RP2D cohérente avec la dose maximale tolérée administrée.

Le RP2D sera déterminé par un SRC désigné avant le début de la phase d'expansion de dose de l'étude et ne sera pas supérieur à la MTD déterminée dans la phase d'escalade de dose de l'étude. Le SRC peut choisir de définir une RP2D inférieure à la MTD sur la base d'une évaluation globale de la PK et des données de sécurité disponibles. Le SRC peut choisir de modifier le RP2D pendant la phase d'expansion de la dose si de nouvelles données deviennent disponibles suggérant qu'une modification est indiquée. Dans le cas où le RP2D est augmenté pendant la phase d'expansion de la dose de l'étude, les sujets recevant actuellement TRE-515 peuvent avoir leur dose est augmentée jusqu'à la RP2D la plus élevée à condition que les critères suivants soient remplis :

• Le sujet a reçu TRE-515 pendant au moins 3 semaines (21 jours) à la dose actuelle
• Le sujet ne présente aucune toxicité liée au TRE-515 ≥ Grade 2
• Une augmentation de la dose vers le RP2D supérieur est considérée comme étant dans le meilleur intérêt du sujet à la fois par l'investigateur du sujet et le moniteur médical
• Le promoteur est d'accord avec l'augmentation de la dose. Dans le cas où le RP2D est diminué pendant la phase d'expansion de la dose de l'étude, les sujets recevant actuellement TRE-515 peuvent voir leur dose réduite à la dose la plus faible.

RP2D à condition que les critères suivants soient remplis :

• Une réduction de dose à la RP2D inférieure est considérée comme étant dans le meilleur intérêt du sujet à la fois par l'investigateur du sujet et le moniteur médical (les sujets qui semblent bénéficier de leur dose actuelle ne sont pas tenus de réduire la dose)
• Le promoteur est d'accord avec la réduction de dose Les sujets individuels peuvent continuer à recevoir un traitement supplémentaire au TRE-515 jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou autre raison d'arrêt du traitement.