PD-1 再発/難治性転移性黒色腫および NSCLC における Pixatimod (PG545) とニボルマブ、および MSS 転移性結腸直腸癌 (mCRC) におけるニボルマブおよび低用量シクロホスファミドとの併用

包含基準:

一般的な包含基準

• 以下の基準を満たす進行性/転移性皮膚黒色腫、NSCLCまたはMSS mCRCのインフォームドコンセントに署名した日に少なくとも18歳である男性/女性参加者は、この研究に登録されます。

• 男性参加者：

  o男性参加者は、治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも120日間は避妊を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります。

• 女性参加者：

  • 女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、次の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。
  • 出産の可能性のある女性ではない (WOCBP);または
  • -治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも120日間、避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP。

コホート 1 (MSS mCRC)

• MSS は、PCR ベースのアッセイまたは免疫組織化学を使用して、3 ～ 5 個の腫瘍マイクロサテライト遺伝子座の間で 0 ～ 1 個の対立遺伝子シフトとして定義されます。
• -フルオロピリミジン、オキサリプラチン、およびイリノテカンによる以前の治療を受けている必要があります。
• 抗PD-1/抗PD-L1または抗CTLA-4抗体による前治療は許可されていません。
• -BRAF / MEK阻害剤療法（BRAF変異の場合）および/またはEGFR標的抗体（KRAS WTの場合）による前治療は許可されています。
• -転移性疾患に対する以前の治療ラインは2つ以下。
• アジュバント療法は、過去 6 か月以内に受けた場合、1 回の前治療としてカウントされます。ただし、そうでない場合は、以前の治療ラインにはカウントされません。
• スクリーニング中に得られたラボで得られた 1200 の PIV (汎免疫炎症) カットオフ。

コホート 2 (PD-1 R/R メラノーマ)

• 単剤療法として、または他のチェックポイント阻害剤または他の療法と組み合わせて投与される抗 PD-(L)1 阻害剤による治療の進行として定義される PD-1 不応性疾患。 PD-1 治療の進行は、以下の基準をすべて満たすことによって定義されます。

  • -承認済みまたは治験中の抗 PD-(L)1 阻害剤を 2 回以上服用している。
  • RECIST v1.1 で定義されているように、抗 PD-(L)1 阻害剤投与後に PD が実証されました。 PD の最初の証拠は、急速な臨床的進行がない場合 (以下のサブポイントの基準で定義されているように)、最初に記録された PD の日から 4 週間以上後に 2 回目の評価によって確認されます。
  • -抗PD-（L）1阻害剤の最後の投与から12週間以内に記録された進行性疾患。
• 進行性疾患は、iRECISTに従って決定されます。
• この決定は調査官によって行われます。 PD が確認されると、PD 文書の最初の日付が疾患の進行日と見なされます。
• -抗PD-（L）1阻害剤によるアジュバント療法中/ 3か月以内に進行した被験者は許可されます。補助療法は、過去 6 か月以内に受けた場合、1 回前の治療としてカウントされます。
• 抗細胞障害性 T リンパ球関連抗原 4 (CTLA-4) 抗体による前治療は許可されますが、必須ではありません。
• BRAF/MEK阻害剤療法による前治療（BRAFが変異している場合）は許可されますが、必須ではありません。
• -以前の治療ラインが5つ以下。

コホート 3 (PD-1 R/R NSCLC)

• 単剤療法として、または他のチェックポイント阻害剤または他の療法と組み合わせて投与される抗 PD-(L)1 阻害剤による治療の進行として定義される PD-1 不応性疾患。 PD-1 治療の進行は、以下の基準をすべて満たすことによって定義されます。

  • -承認済みまたは治験中の抗 PD-(L)1 阻害剤を 2 回以上投与されている。
  • -RECIST v1.1で定義されているように、抗PD-（L）1阻害剤の後にPDを示しました。 PD の最初の証拠は、急速な臨床的進行がない場合 (以下のサブポイントの基準で定義されているように)、最初に記録された PD の日から 4 週間以上後に 2 回目の評価によって確認されます。
  • 抗 PD-(L)1 阻害剤の最後の投与から 12 週間以内に進行性疾患が報告されています。
• 進行性疾患は、iRECISTに従って決定されます。
• この決定は調査官によって行われます。 PD が確認されると、PD 文書の最初の日付が疾患の進行日と見なされます。
• -抗PD-（L）1阻害剤によるアジュバント療法中/ 3か月以内に進行した被験者は許可されます。補助療法は、過去 6 か月以内に受けた場合、1 回前の治療としてカウントされます。
• 抗細胞障害性 T リンパ球関連抗原 4 (CTLA-4) 抗体による前治療は許可されますが、必須ではありません。
• -BRAF / MEK阻害剤療法による以前の治療（BRAFが変異している場合）は、承認された標的療法を受けて進行しているか、承認された標的療法に対する明らかな不耐性を持っている必要があります。
• 既知の発癌性ドライバー（EGFR、ALK、ROS、METの変化を含むがこれらに限定されない）を有するNSCLC患者は、ドライバー固有の治療を受け、過去に進行している必要があります。
• -以前の治療ラインが5つ以下。

その他の基準

• 参加者 (または該当する場合は法的に認められた代理人) は、試験について書面によるインフォームド コンセントを提供します。
• -RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患を持っています。 以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。

• 腫瘍生検（コア、パンチ、切開または切除）を受けるために以前に照射されていない、腫瘍病変の新たに得られたコアまたは切除生検を提供した。

  o 生検は、最小限のサンプリング基準を満たす必要があります。

• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1である。ECOGの評価は、登録日の28日前までに実施されます。
• 十分な臓器機能。 サイクル 1 日 1 の 4 週間以内に取得されたスクリーニング検査室
• 24時間で1グラムを超えるタンパク尿。
• 1200の汎免疫炎症（PIV）カットオフ（スクリーニング中にラボで取得）
• -出産の可能性のある女性被験者は、試験薬の初回投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
• 出産の可能性のある女性被験者は、2つの避妊法を使用するか、外科的に無菌であるか、研究の過程で異性愛活動を控える必要があります 治験薬の最後の投与から120日後まで。 出産の可能性のある対象は、外科的に不妊手術を受けていないか、または月経が1年以上ない人です。
• 男性被験者は、試験療法の初回投与から開始し、試験療法の最終投与の120日後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
• 注: 禁欲は、これが通常のライフスタイルであり、対象者が好む避妊法である場合に許容されます。

除外基準:

• -治験薬の研究に現在参加しているか、参加したことがある、または最初の投与から4週間以内に治験デバイスを使用している 治療。
• -アレルギーおよび/または過敏症の病歴および/またはその他の臨床的に重大な有害薬物反応ヘパリンまたはその他の抗凝固剤、またはモノクローナル抗体に対する。

• -登録前2週間以内のヘパリン（低分子量ヘパリンおよび/またはフォンダパリヌクスを含む）の使用。

  o 現在、抗凝固療法のために低分子量ヘパリン（またはフォンダパリヌクスまたは他のヘパリン製品）を投与されている患者は、スクリーニングで抗ヘパリン抗体が陰性であった場合、登録することができます。

• -免疫不全、免疫抑制の診断を受けている、および/または全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 試験治療の最初の投与前の7日以内。

• -以前に化学療法、標的化低分子療法、または放射線療法を受けたことがある 試験1日目の2週間前、または以前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（すなわち、グレード1以下またはベースラインで）。

  • 注: グレード 2 以下の神経障害を有する被験者は、この基準の例外であり、研究に適格である可能性があります。
  • 注: 被験者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
  • 注：以前の免疫療法中にグレード4の自己免疫障害のある被験者は除外されます。 グレード 3 以下の自己免疫障害を発症した被験者は、障害がグレード 1 以下に回復し、被験者が 10 mg/日を超える用量で全身ステロイドを少なくとも 2 週間使用していない場合、登録することができます。

• -アクティブな（つまり、症候性または成長中の）中枢神経系（CNS）転移。

  • 注: 治療済みで安定した CNS 転移を有する被験者は、登録が許可されています。 以前に治療された CNS 疾患の安定性は、CNS 疾患の根治的放射線療法および/または手術のデータから 14 日以内に得られた造影画像検査で評価する必要があります。
  • 注：軟髄膜癌腫症の被験者は除外されます。
• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。 例外には、皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、または治癒の可能性がある治療を受けた (または受ける予定の) 上皮内子宮頸がんが含まれます。

• -コルチコステロイドの全身薬理学的用量を必要とする全身性疾患を持っています 10 mgの毎日のプレドニゾン（または同等物）.

  • 注: 現在、毎日 10 mg 以下の用量でステロイドを投与されている被験者は、登録前にステロイドを中止する必要はありません。
  • 注：局所、眼科および吸入ステロイドを必要とする被験者は、研究から除外されません。
  • 注: ホルモン補充またはシェーグレン症候群で安定している甲状腺機能低下症の被験者は、研究から除外されません。
  • 注: 何らかの理由で積極的な免疫抑制 (上記のステロイド用量よりも多い) を必要とする被験者は、研究から除外されます。
• -間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の証拠があります。
• -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
• -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
• -妊娠中または授乳中、または妊娠を期待している、または子供を父親にする予定である 試験の予測期間内に、事前スクリーニングまたはスクリーニングの訪問から始まり、試験治療の最後の投与の26週間後まで。

• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体) の既知の病歴があります。

  o 注: 抗レトロウイルス療法で十分に制御されている (ウイルス量が検出されず、CD4 数が 200 細胞/mm3 を超える) HIV の被験者は、登録が許可されています。

• -既知の活動性B型肝炎（例：HBsAg反応性）またはC型肝炎（例：HCV RNA [定性的]が検出されています。

  o 注: B 型肝炎および/または C 型肝炎の治療を受けており、活動性感染の証拠がない被験者は、登録することができます。

• -症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスIII / IV）、適切な降圧薬にもかかわらず制御されていない高血圧（≥150 / 90mmHg）を含むがこれらに限定されない重大な心疾患の病歴がある（安定的に制御された高血圧の患者は適格です） 、不安定狭心症または心筋梗塞（スクリーニングの6か月前まで）、制御不能な不整脈、治療を必要とする臨床的に重大な心臓弁膜症。
• -試験治療の初回投与前30日以内に生ワクチンを受領した。
• -進行中/活動性の感染症、活動性の間質性肺疾患、下痢に関連する重篤な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、その他の制御されていない併発疾患 研究要件への準拠を制限し、有害事象が発生するリスクを大幅に増加させるおよび/または書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なう。