Pixatimod (PG545) Plus Nivolumab PD-1:n uusiutuneessa/refraktorisessa metastaattisessa melanoomassa ja NSCLC:ssä sekä nivolumabin ja pieniannoksisen syklofosfamidin kanssa MSS-metastaattisessa paksusuolensyövässä (mCRC)

Sisällyttämiskriteerit:

Yleiset sisällyttämiskriteerit

• Tähän tutkimukseen otetaan mies/nainen osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita edenneen/metastaattisen ihomelanooman, NSCLC:n tai MSS-mCRC:n tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä ja jotka täyttävät seuraavat kriteerit.

• Miespuoliset osallistujat:

  o Miespuolisen osallistujan tulee suostua käyttämään ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

• Naiset osallistujat:

  • Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:
  • Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP);TAI
  • WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita hoidon aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Kohortti 1 (MSS mCRC)

• MSS määritellään 0-1 alleelisiirtymäksi 3-5 kasvaimen mikrosatelliittilokuksen välillä käyttämällä PCR-pohjaista määritystä tai immunohistokemiaa.
• On täytynyt saada aikaisempaa hoitoa fluoropyrimidiinillä, oksaliplatiinilla ja irinotekaanilla.
• Aiempaa hoitoa anti-PD-1/anti-PD-L1- tai anti-CTLA-4-vasta-aineella ei sallita.
• Aiempi hoito BRAF/MEK-estäjähoidolla (jos BRAF mutatoitunut) ja/tai EGFR-kohdennettu vasta-aine (jos KRAS WT) on sallittu.
• Enintään 2 aikaisempaa hoitolinjaa metastaattisen taudin hoitoon.
• Adjuvanttihoito lasketaan yhdeksi aikaisemmaksi hoitojaksoksi, jos se on saatu edellisten 6 kuukauden aikana; mutta jos ei, sitä ei lasketa mukaan aiempaan hoitolinjaan.
• PIV (pan-immune-inflammation) -raja 1200 saatu seulonnan aikana saaduista laboratorioista.

Kohortti 2 (PD-1 R/R-melanooma)

• PD-1-resistentti sairaus, joka määritellään etenemisenä hoidettaessa anti-PD-(L)1-inhibiittoria joko monoterapiana tai yhdistelmänä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa. PD-1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

  • Vähintään 2 annosta hyväksyttyä tai tutkittavaa anti-PD-(L)1-estäjää.
  • Osoitettu PD anti-PD-(L)1-estäjän jälkeen RECIST v1.1:n määrittämänä. Alkuperäiset todisteet PD:stä on vahvistettava toisella arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisen dokumentoidun PD:n päivämäärästä, jos kliininen eteneminen ei ole nopeaa (kuten on määritelty alla olevassa alakohdassa).
  • Progressiivinen sairaus, joka on dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-(L)1-estäjän annoksesta.
• Progressiivinen sairaus määritetään iRECISTin mukaan.
• Tämän päätöksen tekee tutkija. Kun PD on vahvistettu, PD-dokumentaation alkuperäinen päivämäärä katsotaan taudin etenemispäivämääräksi.
• Koehenkilöt, jotka etenivät anti-PD-(L)1-inhibiittorilla annettavalla adjuvanttihoidolla tai kolmen kuukauden sisällä sen jälkeen, sallitaan; adjuvanttihoito lasketaan yhdeksi aikaisemmaksi hoitojaksoksi, jos se on saatu edellisten 6 kuukauden aikana.
• Aiempi käsittely anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni 4 (CTLA-4) -vasta-aineella on sallittua, mutta ei pakollista.
• Aiempi hoito BRAF/MEK-estäjähoidolla (jos BRAF on mutatoitunut) on sallittua, mutta ei pakollista.
• Enintään 5 aikaisempaa hoitolinjaa.

Kohortti 3 (PD-1 R/R NSCLC)

• PD-1-resistentti sairaus, joka määritellään etenemisenä hoidettaessa anti-PD-(L)1-inhibiittoria joko monoterapiana tai yhdistelmänä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa. PD-1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

  • Hän on saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä tai tutkittavaa anti-PD-(L)1-estäjää.
  • On osoittanut PD:n anti-PD-(L)1-estäjän jälkeen RECIST v1.1:n määrittämänä. Alkuperäiset todisteet PD:stä on vahvistettava toisella arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisen dokumentoidun PD:n päivämäärästä, jos kliininen eteneminen ei ole nopeaa (kuten on määritelty alla olevassa alakohdassa).
  • Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-(L)1-estäjän annoksesta.
• Progressiivinen sairaus määritetään iRECISTin mukaan.
• Tämän päätöksen tekee tutkija. Kun PD on vahvistettu, PD-dokumentaation alkuperäinen päivämäärä katsotaan taudin etenemispäivämääräksi.
• Koehenkilöt, jotka etenivät anti-PD-(L)1-inhibiittorilla annettavalla adjuvanttihoidolla tai kolmen kuukauden sisällä sen jälkeen, sallitaan; adjuvanttihoito lasketaan yhdeksi aikaisemmaksi hoitojaksoksi, jos se on saatu edellisten 6 kuukauden aikana.
• Aiempi käsittely anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni 4 (CTLA-4) -vasta-aineella on sallittua, mutta ei pakollista.
• Aikaisempaa hoitoa BRAF/MEK-inhibiittorihoidolla (jos BRAF on mutatoitunut) on täytynyt saada ja edennyt tai heillä on oltava todistetusti intoleranssi hyväksyttyyn kohdennettuun hoitoon.
• Potilaiden, joilla on NSCLC, joilla on tiedossa onkogeeninen ajuri (mukaan lukien mutta ei rajoittuen EGFR-, ALK-, ROS-, MET-muutokset), on täytynyt saada kuljettajakohtaista hoitoa ja olla edennyt siihen.
• Enintään 5 aikaisempaa hoitolinjaa.

Muut kriteerit

• Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
• Onko mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.

• Ovat toimittaneet äskettäin hankitun kasvainleesion ydin- tai leikkausbiopsian, jota ei ole aiemmin säteilytetty kasvaimen biopsian suorittamiseksi (ydin-, pisto-, viilto- tai leikkausbiopsia).

  o Biopsian on täytettävä vähimmäisnäytteenottokriteerit.

• ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0–1. ECOG-arviointi on suoritettava 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumispäivää.
• Riittävä elinten toiminta. Seulontalaboratoriot, jotka on saatu 4 viikon sisällä syklin 1 päivästä 1
• Proteinuria yli 1 gramman 24 tunnin aikana.
• Pan-immune-inflammation (PIV) -raja 1200 (saatu laboratorioissa seulonnan aikana)
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevia ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden.
• Miespuolisten koehenkilöiden tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
• Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai käyttää tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
• Aiempi allergia ja/tai yliherkkyys ja/tai muu kliinisesti merkittävä haittavaikutus hepariinille tai muille antikoagulanteille tai mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.

• Hepariinin (mukaan lukien pienimolekyylipainoinen hepariini ja/tai fondaparinuuksi) käyttö 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.

  o Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä pienimolekyylistä hepariinia (tai fondaparinuuksia tai muuta hepariinivalmistetta) terapeuttiseen antikoagulaatioon, voidaan ottaa mukaan, jos hepariinivasta-aineiden testi on negatiivinen seulonnassa.

• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos, immunosuppressio ja/tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta.

• Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista.

  • Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen.
  • Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
  • Huomautus: Potilaat, joilla on asteen 4 autoimmuunisairaus aiemman immunoterapian aikana, suljetaan pois. Koehenkilöt, joille kehittyi asteen ≤ 3 autoimmuunisairaus, voivat ilmoittautua, jos häiriö on parantunut asteeseen ≤1 ja henkilö ei ole käyttänyt systeemisiä steroideja annoksilla > 10 mg/d vähintään 2 viikon ajan.

• Aktiiviset (eli oireenmukaiset tai kasvavat) keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet.

  • Huomautus: Tutkittavat, joilla on hoidettuja ja stabiileja keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat ilmoittautua. Aiemmin hoidetun keskushermoston sairauden stabiilisuus tulee arvioida varjoainekuvaustutkimuksessa, joka on saatu aikaisintaan 14 päivän kuluttua lopullisesta keskushermostosairauden sädehoidosta ja/tai leikkauksesta.
  • Huomautus: Kohteet, joilla on leptomeningeaalinen karsinomatoosi, eivät sisälly tähän.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty (tai suunnitellaan) mahdollisesti parantavaa hoitoa.

• Hänellä on systeeminen sairaus, joka vaatii systeemisiä farmakologisia kortikosteroidiannoksia, jotka ovat suurempia kuin 10 mg vuorokaudessa prednisonia (tai vastaavaa).

  • Huomautus: Potilaiden, jotka saavat tällä hetkellä steroideja annoksella ≤10 mg päivässä, ei tarvitse keskeyttää steroidien käyttöä ennen osallistumista.
  • Huomautus: Tutkimushenkilöitä, jotka tarvitsevat paikallisia, oftalmologisia ja inhaloitavia steroideja, ei suljeta pois tutkimuksesta.
  • Huomautus: Tutkimuksesta ei suljeta pois koehenkilöitä, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidon aikana tai Sjogrenin oireyhtymä.
  • Huomautus: Koehenkilöt, jotka tarvitsevat aktiivista immunosuppressiota (ylempänä käsiteltyä steroidiannosa suurempia) mistä tahansa syystä, suljetaan pois tutkimuksesta.
• Sillä on näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia ennustetun tutkimuksen keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 26 viikon ajan viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.

• Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet).

  o Huomautus: Retroviraalista hoitoa saavat potilaat, joilla on hyvin hallinnassa oleva HIV (havainnoimaton viruskuorma ja CD4-määrä > 200 solua/mm3), voivat ilmoittautua mukaan.

• Onko tiedossa aktiivista B-hepatiittia (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C:tä (esim. HCV-RNA [laadullinen] on havaittu).

  o Huomautus: Potilaita, joilla on hoidettu hepatiitti B ja/tai C, joilla ei ole merkkejä aktiivisesta infektiosta, voidaan ottaa mukaan.

• Hänellä on ollut merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III/IV), hallitsematon verenpaine (≥150/90 mmHg) asianmukaisista verenpainelääkkeistä huolimatta (potilaat, joiden verenpaine on vakaasti hallinnassa, ovat kelvollisia) , epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti (≤ 6 kuukautta ennen seulontaa), hallitsematon sydämen rytmihäiriö, kliinisesti merkittävä hoitoa vaativa sydämen valvopatia.
• Elävien rokotteiden vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta.
• Muut hallitsemattomat rinnakkaissairaudet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, meneillään oleva/aktiivinen infektio, aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus, ripuliin liittyvät vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittatapahtumien riskiä ja/tai heikentää potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.