Pixatimod (PG545) 联合 Nivolumab 治疗 PD-1 复发/难治性转移性黑色素瘤和 NSCLC，以及联合 Nivolumab 和低剂量环磷酰胺治疗 MSS 转移性结直肠癌 (mCRC)

纳入标准：

一般纳入标准

• 符合以下标准的晚期/转移性皮肤黑色素瘤、NSCLC 或 MSS mCRC 在签署知情同意书之日年满 18 岁的男性/女性参与者将被纳入本研究。

• 男性参与者：

  o 男性参与者必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天采取避孕措施，并且在此期间不得捐献精子。

• 女性参与者：

  • 女性参与者如果未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：
  • 不是有生育能力的女性 (WOCBP)；或
  • 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循避孕指导的 WOCBP。

队列 1 (MSS mCRC)

• MSS 被定义为使用基于 PCR 的测定或免疫组织化学在 3-5 个肿瘤微卫星位点之间的 0-1 等位基因移位。
• 之前必须接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的治疗。
• 不允许事先使用抗 PD-1/抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 抗体进行治疗。
• 允许先前使用 BRAF/MEK 抑制剂治疗（如果 BRAF 突变）和/或 EGFR 靶向抗体（如果 KRAS WT）。
• 转移性疾病的既往治疗线不超过 2 线。
• 如果在前 6 个月内接受过辅助治疗，则算作 1 条既往治疗线；但如果不是，则不计入先前的治疗线。
• 在筛选期间获得的实验室获得的 PIV（泛免疫炎症）截断值为 1200。

队列 2（PD-1 R/R 黑色素瘤）

• PD-1 难治性疾病定义为抗 PD-(L)1 抑制剂作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法联合使用时出现进展。 PD-1治疗进展的定义是满足以下所有标准：

  • 收到至少 2 剂已批准或正在研究的抗 PD-(L)1 抑制剂。
  • 根据 RECIST v1.1 的定义，在使用抗 PD-(L)1 抑制剂后表现出 PD。 在没有快速临床进展（如以下子点中的标准所定义）的情况下，PD 的初始证据将通过从第一次记录的 PD 之日起不少于 4 周的第二次评估来确认。
  • 在最后一剂抗 PD-(L)1 抑制剂后 12 周内记录到的进行性疾病。
• 根据 iRECIST 确定进行性疾病。
• 该决定由研究者做出。 一旦确认 PD，PD 文档的初始日期将被视为疾病进展的日期。
• 将允许接受抗 PD-(L)1 抑制剂辅助治疗期间/3 个月内进展的受试者；如果在之前 6 个月内接受过辅助治疗，则算作 1 条既往治疗线。
• 允许但不需要预先使用抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体进行治疗。
• 之前使用 BRAF/MEK 抑制剂治疗（如果 BRAF 发生突变）是允许的，但不是必需的。
• 不超过 5 个先前的治疗线。

队列 3（PD-1 R/R NSCLC）

• PD-1 难治性疾病定义为抗 PD-(L)1 抑制剂作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法联合使用时出现进展。 PD-1治疗进展的定义是满足以下所有标准：

  • 已接受至少 2 剂经批准或研究的抗 PD-(L)1 抑制剂。
  • 根据 RECIST v1.1 的定义，在使用抗 PD-(L)1 抑制剂后已证明 PD。 在没有快速临床进展（如以下子点中的标准所定义）的情况下，PD 的初始证据将通过从第一次记录的 PD 之日起不少于 4 周的第二次评估来确认。
  • 在最后一次服用抗 PD-(L)1 抑制剂后的 12 周内，已记录到疾病进展。
• 根据 iRECIST 确定进行性疾病。
• 该决定由研究者做出。 一旦确认 PD，PD 文档的初始日期将被视为疾病进展的日期。
• 将允许接受抗 PD-(L)1 抑制剂辅助治疗期间/3 个月内进展的受试者；如果在之前 6 个月内接受过辅助治疗，则算作 1 条既往治疗线。
• 允许但不需要预先使用抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体进行治疗。
• 先前使用 BRAF/MEK 抑制剂治疗（如果 BRAF 发生突变）必须已经接受并进展或对批准的靶向治疗具有明显的不耐受性。
• 具有已知致癌驱动因素（包括但不限于 EGFR、ALK、ROS、MET 改变）的 NSCLC 患者必须接受过特定驱动因素治疗并取得进展。
• 不超过 5 个先前的治疗线。

其他标准

• 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）为试验提供书面知情同意书。
• 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。

• 已提供新获得的肿瘤病灶的核心或切除活检，该肿瘤病变先前未经过照射以进行肿瘤活检（核心，穿孔，切开或切除）。

  o 活检必须符合最低采样标准。

• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在入组日期前 28 天内进行。
• 足够的器官功能。 在第 1 周期第 1 天的 4 周内获得的筛选实验室
• 24 小时内蛋白尿超过 1 克。
• 1200 的泛免疫炎症 (PIV) 截止值（筛选期间在实验室获得）
• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天停止异性性行为。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。
• 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。
• 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

排除标准：

• 目前正在或已经参与了研究药物的研究或在首次治疗后 4 周内使用了研究设备。
• 对肝素或其他抗凝剂或任何单克隆抗体过敏和/或超敏反应和/或其他具有临床意义的药物不良反应史。

• 入组前 2 周内使用过肝素（包括低分子肝素和/或磺达肝素）。

  o 目前正在接受低分子肝素（或磺达肝素或其他肝素产品）治疗性抗凝的患者，如果他们在筛选时抗肝素抗体检测呈阴性，则可以入组。

• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷、免疫抑制和/或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。

• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。

  • 注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
  • 注意：在先前接受免疫治疗时患有 4 级自身免疫性疾病的受试者将被排除在外。 发生 ≤ 3 级自身免疫性疾病的受试者，如果该疾病已消退至 ≤ 1 级，并且该受试者已停用剂量 > 10 mg/d 的全身类固醇至少 2 周，则可以入组。

• 活动的（即有症状的或生长中的）中枢神经系统 (CNS) 转移。

  • 注意：允许接受经治疗且稳定的 CNS 转移的受试者。 先前治疗过的 CNS 疾病的稳定性应在不早于 14 天从 CNS 疾病的根治性放疗和/或手术数据中获得的对比增强成像研究中进行评估。
  • 注意：患有软脑膜癌病的受试者被排除在外。
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受（或计划接受）潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。

• 患有全身性疾病，需要皮质类固醇的全身药理剂量大于每天 10 毫克泼尼松（或等效物）。

  • 注意：目前每天接受剂量≤10 mg 类固醇的受试者无需在入组前停用类固醇。
  • 注意：需要局部、眼科和吸入类固醇的受试者不排除在研究之外。
  • 注意：患有甲状腺功能减退症且接受激素替代疗法或干燥综合征的受试者未被排除在研究之外。
  • 注意：出于任何原因需要主动免疫抑制（大于上述类固醇剂量）的受试者被排除在研究之外。
• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一次试验治疗后 26 周，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子。

• 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。

  o 注意：允许接受抗逆转录病毒治疗并控制良好（检测不到病毒载量和 CD4 计数 >200 个细胞/mm3）的 HIV 受试者参加。

• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]。

  o 注意：可以招募患有乙型和/或丙型肝炎但没有活动性感染证据的受试者。

• 有严重心脏病史，包括但不限于症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III/IV 级）、尽管使用适当的抗高血压药物仍无法控制的高血压（≥150/90mmHg）（高血压稳定控制的患者符合条件） 、不稳定型心绞痛或心肌梗塞（筛查前 6 个月以内）、不受控制的心律失常、需要治疗的有临床意义的心脏瓣膜病变。
• 在第一次试验治疗前 30 天内收到活疫苗。
• 其他不受控制的并发疾病，包括但不限于持续/活动性感染、活动性间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况，大大增加发生不良事件的风险和/或损害患者给予书面知情同意的能力。