Pixatimod (PG545) Plus Nivolumab PD-1 kiújult/refrakter metasztatikus melanomában és NSCLC-ben, valamint Nivolumabbal és alacsony dózisú ciklofoszfamiddal MSS áttétes vastag- és végbélrákban (mCRC)

Bevételi kritériumok:

Általános befogadási kritériumok

• Ebbe a vizsgálatba az előrehaladott/metasztatikus bőr melanómában, NSCLC-ben vagy MSS mCRC-ben szenvedő, tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásának napján legalább 18. életévüket betöltött férfi/női résztvevőket vonjuk be, akik megfelelnek a következő kritériumoknak.

• Férfi résztvevők:

  o A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie abba, hogy fogamzásgátlást használ a kezelés időtartama alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ezen időszak alatt.

• Női résztvevők:

  • Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:
  • Nem fogamzóképes nő (WOCBP); VAGY
  • Olyan WOCBP, aki vállalja, hogy követi a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.

1. kohorsz (MSS mCRC)

• Az MSS-t 0-1 alléleltolódásként definiálják 3-5 tumor mikroszatellit lókusz között PCR-alapú assay vagy immunhisztokémia alkalmazásával.
• Előzetesen fluor-pirimidinnel, oxaliplatinnal és irinotekánnal kell kezelni.
• Az anti-PD-1/anti-PD-L1 vagy anti-CTLA-4 antitesttel végzett előzetes kezelés nem megengedett.
• Előzetes BRAF/MEK inhibitor terápia (ha BRAF mutált) és/vagy EGFR célzott antitest (ha KRAS WT) megengedett.
• Legfeljebb 2 korábbi kezelési vonal metasztatikus betegség esetén.
• Az adjuváns terápia 1 korábbi terápiasorozatnak számít, ha a megelőző 6 hónapon belül kapták; de ha nem, az nem számít bele a korábbi terápiasorba.
• A PIV (pan-immun-inflammation) 1200-as küszöbértéke a szűrés során kapott laboratóriumokban.

2. kohorsz (PD-1 R/R melanoma)

• PD-1 refrakter betegség, amely a PD-(L)1-ellenes gátlókkal végzett kezelés progressziójaként definiálható, monoterápiaként vagy más ellenőrzőpont-inhibitorokkal vagy más terápiákkal kombinálva. A PD-1 kezelés progresszióját az alábbi kritériumok mindegyikének teljesítése határozza meg:

  • Legalább 2 adag jóváhagyott vagy vizsgált anti-PD-(L)1 inhibitor átvétele.
  • Kimutatott PD az anti-PD-(L)1-inhibitor után, a RECIST v1.1-ben meghatározottak szerint. A PD kezdeti bizonyítékát az első dokumentált PD időpontjától számított legalább 4 héttel egy második értékeléssel kell megerősíteni, gyors klinikai progresszió hiányában (az alábbi alpontban meghatározott kritériumok szerint).
  • Progresszív betegség, amelyet az anti-PD-(L)1-gátló utolsó adagjától számított 12 héten belül dokumentáltak.
• A progresszív betegség meghatározása az iRECIST szerint történik.
• Ezt a döntést a nyomozó hozza meg. A PD megerősítését követően a PD dokumentációjának kezdeti dátuma a betegség progressziójának dátuma.
• Azok az alanyok, akiknél az anti-PD-(L)1-gátlóval végzett adjuváns terápia során vagy az azt követő 3 hónapon belül előrehaladott állapotba kerültek, engedélyezettek; az adjuváns terápia 1 korábbi terápiasornak számít, ha az előző 6 hónapon belül kapott.
• Az anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén 4 (CTLA-4) antitesttel történő előzetes kezelés megengedett, de nem kötelező.
• Előzetes BRAF/MEK inhibitor terápia (ha a BRAF mutált) megengedett, de nem szükséges.
• Legfeljebb 5 korábbi terápiasor.

3. kohorsz (PD-1 R/R NSCLC)

• PD-1 refrakter betegség, amely a PD-(L)1-ellenes gátlókkal végzett kezelés progressziójaként definiálható, monoterápiaként vagy más ellenőrzőpont-inhibitorokkal vagy más terápiákkal kombinálva. A PD-1 kezelés progresszióját az alábbi kritériumok mindegyikének teljesítése határozza meg:

  • Legalább 2 adag jóváhagyott vagy vizsgált anti-PD-(L)1 inhibitort kapott.
  • A RECIST v1.1 által meghatározott anti-PD-(L)1 inhibitor után PD-t mutatott ki. A PD kezdeti bizonyítékát az első dokumentált PD időpontjától számított legalább 4 héttel egy második értékeléssel kell megerősíteni, gyors klinikai progresszió hiányában (az alábbi alpontban meghatározott kritériumok szerint).
  • Progresszív betegséget dokumentáltak az anti-PD-(L)1-gátló utolsó adagjától számított 12 héten belül.
• A progresszív betegség meghatározása az iRECIST szerint történik.
• Ezt a döntést a nyomozó hozza meg. A PD megerősítését követően a PD dokumentációjának kezdeti dátuma a betegség progressziójának dátuma.
• Azok az alanyok, akiknél az anti-PD-(L)1-gátlóval végzett adjuváns terápia során vagy az azt követő 3 hónapon belül előrehaladott állapotba kerültek, engedélyezettek; az adjuváns terápia 1 korábbi terápiasornak számít, ha az előző 6 hónapon belül kapott.
• Az anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén 4 (CTLA-4) antitesttel történő előzetes kezelés megengedett, de nem kötelező.
• A BRAF/MEK-gátló kezelést megelőzően (ha a BRAF mutált) a jóváhagyott célzott terápiát már részesült és előrehaladott, vagy kimutatható intoleranciával kell rendelkeznie.
• Azok a betegek, akiknek ismert onkogén okozója (beleértve, de nem kizárólagosan az EGFR-, ALK-, ROS-, MET-elváltozásokat) szenvedő, NSCLC-ben szenvedő betegeknek meg kell kapniuk a vezetőspecifikus terápiát, és előrehaladott állapotban kell lenniük.
• Legfeljebb 5 korábbi terápiasor.

Egyéb kritériumok

• A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.
• Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.

• Újonnan kapott mag- vagy excíziós biopsziát egy korábban be nem sugárzott tumor lézióról, hogy átessen tumorbiopszián (mag-, lyukasztásos, bemetszéses vagy kimetszéses).

  o A biopsziának meg kell felelnie a minimális mintavételi kritériumoknak.

• A Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között legyen. Az ECOG értékelését a beiratkozás dátumát megelőző 28 napon belül el kell végezni.
• Megfelelő szervműködés. Az 1. ciklus 1. napjától számított 4 héten belül beszerzett szűrőlaboratóriumok
• 1 grammot meghaladó proteinuria 24 órán belül.
• A pánimmun-gyulladás (PIV) 1200-as küszöbértéke (a szűrés során a laboratóriumokban mérve)
• A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük 2 fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.
• Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használ a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
• Az anamnézisben szereplő allergia és/vagy túlérzékenység és/vagy egyéb klinikailag jelentős mellékhatás a heparinnal vagy más véralvadásgátló szerekkel, vagy bármely monoklonális antitesttel szemben.

• Heparin (beleértve az alacsony molekulatömegű heparint és/vagy fondaparinuxot) alkalmazása a felvételt megelőző 2 héten belül.

  o Azok a betegek, akik jelenleg kis molekulatömegű heparint (vagy fondaparinuxot vagy más heparin készítményt) kapnak terápiás véralvadásgátlás céljából, besorolhatók, ha a szűrés során anti-heparin antitestekre negatív eredményt adtak.

• Immunhiányt, immunszuppressziót diagnosztizáltak és/vagy szisztémás szteroid terápiát vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést kap a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.

• Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárkezelésben részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből.

  • Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
  • Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
  • Megjegyzés: A 4. fokozatú autoimmun betegségben szenvedő alanyok, miközben előzetes immunterápián részesültek, kizárásra kerülnek. Azok az alanyok, akiknél ≤ 3. fokozatú autoimmun rendellenességek alakultak ki, beiratkozhatnak, ha a rendellenesség ≤1-es fokozatra rendeződött, és az alany legalább 2 hétig nem kapott szisztémás szteroidokat napi >10 mg-os dózisban.

• Aktív (azaz tünetekkel járó vagy növekvő) központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok.

  • Megjegyzés: Kezelt és stabil központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező alanyok jelentkezhetnek be. A korábban kezelt központi idegrendszeri betegség stabilitását kontrasztanyagos képalkotó vizsgálattal kell felmérni, amelyet legkorábban 14 nappal a központi idegrendszeri betegség definitív sugárterápiás és/vagy műtéti adatait követően kaptak.
  • Megjegyzés: A leptomeningealis carcinomatosisban szenvedő betegek nem tartoznak ide.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinómája vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át (vagy amelyet terveznek).

• Szisztémás betegsége van, amely napi 10 mg prednizonnál (vagy azzal egyenértékű) nagyobb szisztémás farmakológiai dózisú kortikoszteroidokat igényel.

  • Megjegyzés: Azoknak az alanyoknak, akik jelenleg napi ≤10 mg-os dózisban kapnak szteroidokat, nem kell abbahagyniuk a szteroidok szedését a felvétel előtt.
  • Megjegyzés: A helyi, szemészeti és inhalációs szteroidokat igénylő alanyok nincsenek kizárva a vizsgálatból.
  • Megjegyzés: A hormonpótlásra stabilan hypothyreosisban vagy Sjogren-szindrómában szenvedő alanyok nincsenek kizárva a vizsgálatból.
  • Megjegyzés: Azokat az alanyokat, akiknek bármilyen okból aktív immunszuppresszióra van szükségük (a fentebb tárgyalt szteroid dózisnál nagyobb), kizárják a vizsgálatból.
• Bizonyított intersticiális tüdőbetegségre vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 26 hétig.

• Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története.

  o Megjegyzés: Antiretrovirális terápiában részesülő, jól kontrollált (nem kimutatható vírusterhelés és CD4-szám >200 sejt/mm3) HIV-fertőzöttek jelentkezhetnek.

• Ismert aktív hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy hepatitisz C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatása).

  o Megjegyzés: A kezelt hepatitis B-ben és/vagy C-ben szenvedő, aktív fertőzésre utaló jelek nélküli alanyok bevonhatók.

• A kórelőzményében jelentős szívbetegség szerepel, beleértve, de nem kizárólagosan a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association III/IV. osztálya), a kontrollálatlan magas vérnyomást (≥150/90 Hgmm) a megfelelő vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés ellenére (a stabilan kontrollált magas vérnyomású betegek jogosultak erre) , instabil angina pectoris vagy szívinfarktus (≤ 6 hónappal a szűrés előtt), kontrollálatlan szívritmuszavar, klinikailag jelentős, kezelést igénylő kardiális valvopathia.
• Élő vakcina(ok) kézhezvétele a próbakezelés első adagját megelőző 30 napon belül.
• Egyéb ellenőrizetlen interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő/aktív fertőzést, az aktív intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növelik a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát és/vagy veszélyezteti a beteg írásos beleegyezését.