Pixatimod (PG545) Plus Nivolumab i PD-1 recidiverende/refraktært metastatisk melanom og NSCLC og med Nivolumab og lavdosis cyclophosphamid i MSS metastatisk kolorektalt karcinom (mCRC)

Inklusionskriterier:

Generelle inklusionskriterier

• Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med avanceret/metastatisk kutant melanom, NSCLC eller MSS mCRC, som opfylder følgende kriterier, vil blive tilmeldt denne undersøgelse.

• Mandlige deltagere:

  o En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

• Kvindelige deltagere:

  • En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:
  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP); ELLER
  • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Kohorte 1 (MSS mCRC)

• MSS er defineret som 0-1 allelforskydninger blandt 3-5 tumormikrosatellitloci ved anvendelse af et PCR-baseret assay eller immunhistokemi.
• Skal have modtaget tidligere behandling med fluoropyrimidin, oxaliplatin og irinotecan.
• Forudgående behandling med et anti-PD-1/anti-PD-L1- eller anti-CTLA-4-antistof er ikke tilladt.
• Forudgående behandling med BRAF/MEK-hæmmerterapi (hvis BRAF muteret) og/eller EGFR-målrettet antistof (hvis KRAS WT) er tilladt.
• Ikke mere end 2 tidligere behandlingslinjer for metastatisk sygdom.
• Adjuverende behandling vil tælle som 1 tidligere behandlingslinje, hvis modtaget inden for de foregående 6 måneder; men hvis ikke tæller det ikke med i den tidligere behandlingslinje.
• PIV (pan-immun-inflammation) cutoff på 1200 opnået på laboratorier opnået under screening.

Kohorte 2 (PD-1 R/R melanom)

• PD-1 refraktær sygdom som defineret som progression ved behandling med anti-PD-(L)1-hæmmer administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

  • Modtagelse af mindst 2 doser af en godkendt eller afprøvende anti-PD-(L)1-hæmmer.
  • Påvist PD efter anti-PD-(L)1-hæmmer som defineret af RECIST v1.1. Den indledende evidens for PD skal bekræftes ved en anden vurdering, ikke mindre end 4 uger fra datoen for den første dokumenterede PD, i fravær af hurtig klinisk progression (som defineret af kriterierne i underpunktet nedenfor).
  • Progressiv sygdom, der er dokumenteret inden for 12 uger fra sidste dosis af anti-PD-(L)1-hæmmer.
• Progressiv sygdom bestemmes i henhold til iRECIST.
• Denne afgørelse træffes af efterforskeren. Når PD er bekræftet, vil den første dato for PD-dokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression.
• Forsøgspersoner, der udviklede sig på/inden for 3 måneder efter adjuverende behandling med anti-PD-(L)1-hæmmer, vil blive tilladt; en adjuverende behandling vil tælle som 1 tidligere behandlingslinje, hvis den modtages inden for de foregående 6 måneder.
• Forudgående behandling med et anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 (CTLA-4) antistof er tilladt, men ikke påkrævet.
• Forudgående behandling med BRAF/MEK-hæmmerbehandling (hvis BRAF er muteret) er tilladt, men ikke påkrævet.
• Ikke mere end 5 tidligere behandlingslinjer.

Kohorte 3 (PD-1 R/R NSCLC)

• PD-1 refraktær sygdom som defineret som progression ved behandling med anti-PD-(L)1-hæmmer administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

  • Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt eller afprøvende anti-PD-(L)1-hæmmer.
  • Har påvist PD efter anti-PD-(L)1-hæmmer som defineret af RECIST v1.1. Den indledende evidens for PD skal bekræftes ved en anden vurdering, ikke mindre end 4 uger fra datoen for den første dokumenterede PD, i fravær af hurtig klinisk progression (som defineret af kriterierne i underpunktet nedenfor).
  • Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra sidste dosis af anti-PD-(L)1-hæmmer.
• Progressiv sygdom bestemmes i henhold til iRECIST.
• Denne afgørelse træffes af efterforskeren. Når PD er bekræftet, vil den første dato for PD-dokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression.
• Forsøgspersoner, der udviklede sig på/inden for 3 måneder efter adjuverende behandling med anti-PD-(L)1-hæmmer, vil blive tilladt; en adjuverende behandling vil tælle som 1 tidligere behandlingslinje, hvis den modtages inden for de foregående 6 måneder.
• Forudgående behandling med et anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 (CTLA-4) antistof er tilladt, men ikke påkrævet.
• Tidligere behandling med BRAF/MEK-hæmmerbehandling (hvis BRAF er muteret) skal have modtaget og udviklet sig eller have påviselig intolerance over for godkendt målrettet behandling.
• Patienter med NSCLC med kendt onkogen driver (inklusive men ikke begrænset til EGFR, ALK, ROS, MET-ændringer) skal have modtaget og udviklet sig tidligere end førerspecifik behandling.
• Ikke mere end 5 tidligere behandlingslinjer.

Andre kriterier

• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.

• Har foretaget nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet til at undergå tumorbiopsi (kerne, punch, incisional eller excisional).

  o Biopsi skal opfylde minimale prøveudtagningskriterier.

• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG skal evalueres inden for 28 dage før datoen for tilmelding.
• Tilstrækkelig organfunktion. Screeninglaboratorier opnået inden for 4 uger efter cyklus 1 dag 1
• Proteinuri over 1 gram i en 24 timers periode.
• En pan-immun-inflammation (PIV) cutoff på 1200 (opnået i laboratorier under screening)
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.
• Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Anamnese med allergi og/eller overfølsomhed og/eller anden klinisk signifikant bivirkning over for heparin eller andre antikoagulerende midler eller mod ethvert monoklonalt antistof.

• Brug af heparin (inklusive lavmolekylært heparin og/eller fondaparinux) inden for 2 uger før indskrivning.

  o Patienter, der i øjeblikket får lavmolekylært heparin (eller fondaparinux eller andet heparinprodukt) til terapeutisk antikoagulering, kan tilmeldes, hvis de er testet negative for anti-heparinantistoffer ved screening.

• Har en diagnose af immundefekt, immunsuppression og/eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.

• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

  • Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
  • Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
  • Bemærk: Forsøgspersoner med autoimmune lidelser af grad 4 under forudgående immunterapi vil blive udelukket. Forsøgspersoner, der udviklede autoimmune lidelser af grad ≤ 3, kan tilmeldes, hvis lidelsen er forsvundet til grad ≤1, og forsøgspersonen har været ude af systemiske steroider ved doser >10 mg/d i mindst 2 uger.

• Aktive (dvs. symptomatisk eller voksende) metastaser i centralnervesystemet (CNS).

  • Bemærk: Forsøgspersoner med behandlede og stabile CNS-metastaser har tilladelse til at tilmelde sig. Stabilitet for tidligere behandlet CNS-sygdom bør vurderes på et kontrastforstærket billeddiagnostisk studie opnået tidligst 14 dage fra data om definitiv strålebehandling og/eller operation for CNS-sygdom.
  • Bemærk: Personer med leptomeningeal carcinomatose er udelukket.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået (eller planlægges at gennemgå) potentielt helbredende behandling.

• Har en systemisk sygdom, der kræver systemiske farmakologiske doser af kortikosteroider større end 10 mg dagligt prednison (eller tilsvarende).

  • Bemærk: Forsøgspersoner, der i øjeblikket får steroider i en dosis på ≤10 mg dagligt, behøver ikke at seponere steroider før tilmelding.
  • Bemærk: Forsøgspersoner, der kræver topiske, oftalmologiske og inhalationssteroider, er ikke udelukket fra undersøgelsen.
  • Bemærk: Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjogrens syndrom er ikke udelukket fra undersøgelsen.
  • Bemærk: Forsøgspersoner, der af en eller anden grund kræver aktiv immunsuppression (større end steroiddosis diskuteret ovenfor), er udelukket fra undersøgelsen.
• Har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 26 uger efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.

• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).

  o Bemærk: Individer med HIV, der er velkontrolleret (upåviselig viral belastning og CD4-tal >200 celler/mm3) på antiretroviral behandling har tilladelse til at tilmelde sig.

• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist.

  o Bemærk: Individer med behandlet hepatitis B og/eller C uden tegn på aktiv infektion kan tilmeldes.

• Har en historie med betydelig hjertesygdom, herunder men ikke begrænset til symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse III/IV), ukontrolleret hypertension (≥150/90 mmHg) på trods af passende antihypertensiv medicin (patienter med stabilt kontrolleret hypertension er kvalificerede) , ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt (≤ 6 måneder før screening), ukontrolleret hjertearytmi, klinisk signifikant hjerteklappepati, der kræver behandling.
• Modtagelse af levende vaccine(r) inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Anden ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til, igangværende/aktiv infektion, aktiv interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatriske sygdomme/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øger risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser væsentligt. og/eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.