Pixatimod (PG545) plus Nivolumab u PD-1 relabujícího/refrakterního metastatického melanomu a NSCLC a s nivolumabem a nízkou dávkou cyklofosfamidu u MSS metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC)

Kritéria pro zařazení:

Obecná kritéria pro zařazení

• Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s pokročilým/metastatickým kožním melanomem, NSCLC nebo MSS mCRC, kteří splňují následující kritéria.

• Mužští účastníci:

  o Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

• Ženské účastnice:

  • Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:
  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP);NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.

Kohorta 1 (MSS mCRC)

• MSS je definována jako 0-1 alelické posuny mezi 3-5 nádorovými mikrosatelitními lokusy pomocí testu na bázi PCR nebo imunohistochemie.
• Musí být předtím léčen fluoropyrimidinem, oxaliplatinou a irinotekanem.
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1/anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4 není povolena.
• Předchozí léčba terapií inhibitory BRAF/MEK (pokud BRAF mutovala) a/nebo cílenou protilátkou EGFR (pokud KRAS WT) je povolena.
• Ne více než 2 předchozí linie terapie metastatického onemocnění.
• Adjuvantní terapie se bude počítat jako 1 předchozí linie terapie, pokud byla podána během předchozích 6 měsíců; ale pokud ne, nezapočítává se do předchozí linie terapie.
• PIV (pan-immune-inflammation) cut-off 1200 získaný v laboratořích získaných během screeningu.

Kohorta 2 (PD-1 R/R melanom)

• PD-1 refrakterní onemocnění, jak je definováno jako progrese při léčbě anti-PD-(L)1 inhibitorem podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

  • Příjem alespoň 2 dávek schváleného nebo testovaného inhibitoru anti-PD-(L)1.
  • Prokázaná PD po inhibitoru anti-PD-(L)1, jak je definováno v RECIST v1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než 4 týdny od data první dokumentované PD, v nepřítomnosti rychlé klinické progrese (jak je definováno kritérii v podbodu níže).
  • Progresivní onemocnění, které bylo zdokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-(L)1 inhibitoru.
• Progresivní onemocnění se určuje podle iRECIST.
• Toto rozhodnutí provádí vyšetřovatel. Jakmile je potvrzena PD, bude počáteční datum dokumentace PD považováno za datum progrese onemocnění.
• Budou povoleni jedinci, kteří progredovali během adjuvantní terapie anti-PD-(L)1 inhibitorem/do 3 měsíců od ní; adjuvantní terapie se bude počítat jako 1 předchozí linie terapie, pokud byla přijata během předchozích 6 měsíců.
• Předchozí léčba anticytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T lymfocyty (CTLA-4) je povolena, ale není vyžadována.
• Předchozí léčba terapií inhibitory BRAF/MEK (pokud BRAF mutovala) je povolena, ale není vyžadována.
• Ne více než 5 předchozích linií terapie.

Kohorta 3 (PD-1 R/R NSCLC)

• PD-1 refrakterní onemocnění, jak je definováno jako progrese při léčbě anti-PD-(L)1 inhibitorem podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

  • Dostal alespoň 2 dávky schváleného nebo testovaného inhibitoru anti-PD-(L)1.
  • Prokázal PD po anti-PD-(L)1 inhibitoru, jak je definováno v RECIST v1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než 4 týdny od data první dokumentované PD, v nepřítomnosti rychlé klinické progrese (jak je definováno kritérii v podbodu níže).
  • Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-(L)1 inhibitoru.
• Progresivní onemocnění se určuje podle iRECIST.
• Toto rozhodnutí provádí vyšetřovatel. Jakmile je potvrzena PD, bude počáteční datum dokumentace PD považováno za datum progrese onemocnění.
• Budou povoleni jedinci, kteří progredovali během adjuvantní terapie anti-PD-(L)1 inhibitorem/do 3 měsíců od ní; adjuvantní terapie se bude počítat jako 1 předchozí linie terapie, pokud byla přijata během předchozích 6 měsíců.
• Předchozí léčba anticytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T lymfocyty (CTLA-4) je povolena, ale není vyžadována.
• Předchozí léčba terapií inhibitory BRAF/MEK (pokud BRAF mutovala) musela projít a progredovat nebo mít prokazatelnou intoleranci ke schválené cílené léčbě.
• Pacienti s NSCLC se známým onkogenním ovladačem (včetně, ale bez omezení na EGFR, ALK, ROS, MET alterace) musí podstoupit léčbu specifickou pro řidiče a progredovat ji.
• Ne více než 5 předchozích linií terapie.

Další kritéria

• Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
• Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

• Poskytli nově získanou jádrovou nebo excizní biopsii nádorové léze, která nebyla dříve ozářena, aby byla podrobena biopsii nádoru (core, punch, incision nebo excizion).

  o Biopsie musí splňovat minimální kritéria odběru vzorků.

• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 28 dnů před datem zápisu.
• Přiměřená funkce orgánů. Screeningové laboratoře získané během 4 týdnů od cyklu 1 den 1
• Proteinurie přesahující 1 gram za 24 hodin.
• Mezní hodnota panimunitního zánětu (PIV) 1200 (získaná v laboratořích během screeningu)
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.
• Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Anamnéza alergie a/nebo přecitlivělosti a/nebo jiné klinicky významné nežádoucí reakce na heparin nebo jiná antikoagulační činidla nebo na jakoukoli monoklonální protilátku.

• Použití heparinu (včetně nízkomolekulárního heparinu a/nebo fondaparinuxu) během 2 týdnů před zařazením do studie.

  o Pacienti, kteří v současné době dostávají nízkomolekulární heparin (nebo fondaparinux nebo jiný heparinový přípravek) pro terapeutickou antikoagulaci, mohou být zařazeni, pokud měli při screeningu negativní testy na protilátky proti heparinu.

• Má diagnózu imunodeficience, imunosuprese a/nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.

• Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

  • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
  • Poznámka: Subjekty s autoimunitními poruchami stupně 4 během předchozí imunoterapie budou vyloučeny. Subjekty, u kterých se rozvinuly autoimunitní poruchy stupně ≤ 3, se mohou zapsat, pokud se porucha upravila na stupeň ≤ 1 a subjekt byl bez systémových steroidů v dávkách >10 mg/d po dobu alespoň 2 týdnů.

• Aktivní (tj. symptomatické nebo rostoucí) metastázy centrálního nervového systému (CNS).

  • Poznámka: Subjekty s léčenými a stabilními metastázami do CNS se mohou zapsat. Stabilita u dříve léčeného onemocnění CNS by měla být posouzena pomocí kontrastní zobrazovací studie získané nejdříve za 14 dní z údajů o definitivní radioterapii a/nebo chirurgickém zákroku pro onemocnění CNS.
  • Poznámka: Subjekty s leptomeningeální karcinomatózou jsou vyloučeny.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel (nebo se plánuje podstoupit) potenciálně kurativní terapií.

• Má systémové onemocnění, které vyžaduje systémové farmakologické dávky kortikosteroidů vyšší než 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalent).

  • Poznámka: Subjekty, které v současné době dostávají steroidy v dávce ≤10 mg denně, nemusí před zařazením steroidy vysazovat.
  • Poznámka: Subjekty, které vyžadují topické, oftalmologické a inhalační steroidy, nejsou ze studie vyloučeny.
  • Poznámka: Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nejsou ze studie vyloučeny.
  • Poznámka: Subjekty, které z jakéhokoli důvodu vyžadují aktivní imunosupresi (větší než dávka steroidů diskutovaná výše), jsou ze studie vyloučeny.
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 26 týdnů po poslední dávce léčby ve studii.

• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).

  o Poznámka: Subjekty s HIV, který je dobře kontrolován (nedetekovatelná virová zátěž a počet CD4 > 200 buněk/mm3) na antiretrovirové terapii, se mohou zapsat.

• Má známou aktivní hepatitidu B (např. reaktivní HBsAg) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).

  o Poznámka: Mohou být zařazeni jedinci s léčenou hepatitidou B a/nebo C bez známek aktivní infekce.

• Má v anamnéze významné srdeční onemocnění včetně, ale bez omezení, symptomatického městnavého srdečního selhání (třída III/IV podle New York Heart Association), nekontrolované hypertenze (≥150/90 mmHg) navzdory vhodné antihypertenzní léčbě (vhodní jsou pacienti se stabilně kontrolovanou hypertenzí) , nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu (≤ 6 měsíců před screeningem), nekontrolovaná srdeční arytmie, klinicky významná srdeční valvopatie vyžadující léčbu.
• Příjem živé vakcíny (vakcín) do 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Jiná nekontrolovaná interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající/aktivní infekce, aktivní intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšují riziko vzniku nežádoucích příhod a/nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.