Pixatimod (PG545) più nivolumab nel melanoma metastatico PD-1 recidivato/refrattario e NSCLC e con nivolumab e ciclofosfamide a basso dosaggio nel carcinoma colorettale metastatico MSS (mCRC)

Criterio di inclusione:

Criteri generali di inclusione

• Saranno arruolati in questo studio partecipanti di sesso maschile/femminile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con melanoma cutaneo avanzato/metastatico, NSCLC o MSS mCRC che soddisfano i seguenti criteri.

• Partecipanti maschi:

  o Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

• Partecipanti donne:

  • Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:
  • Non una donna in età fertile (WOCBP); OPPURE
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Coorte 1 (MSS mCRC)

• MSS è definito come spostamenti allelici 0-1 tra 3-5 loci microsatelliti tumorali utilizzando un test basato su PCR o immunoistochimica.
• Deve aver ricevuto una precedente terapia con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan.
• Non è consentito un precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1/anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
• È consentito un precedente trattamento con terapia con inibitori BRAF/MEK (se BRAF mutato) e/o anticorpo mirato all'EGFR (se KRAS WT).
• Non più di 2 precedenti linee di terapia per malattia metastatica.
• La terapia adiuvante conterà come 1 precedente linea di terapia se ricevuta nei 6 mesi precedenti; ma in caso contrario non conta per la precedente linea di terapia.
• Cutoff PIV (pan-immune-inflammation) di 1200 ottenuto nei laboratori ottenuti durante lo screening.

Coorte 2 (melanoma PD-1 R/R)

• Malattia refrattaria al PD-1 definita come progressione del trattamento con inibitore anti-PD-(L)1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

  • Ricezione di almeno 2 dosi di un inibitore anti-PD-(L)1 approvato o sperimentale.
  • PD dimostrato dopo inibitore anti-PD-(L)1 come definito da RECIST v1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima PD documentata, in assenza di rapida progressione clinica (come definito dai criteri nel sottopunto sottostante).
  • Malattia progressiva che è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di inibitore anti-PD-(L)1.
• La malattia progressiva è determinata secondo iRECIST.
• Questa determinazione è fatta dall'investigatore. Una volta confermata la PD, la data iniziale della documentazione della PD sarà considerata la data della progressione della malattia.
• Saranno ammessi i soggetti che sono progrediti durante/entro 3 mesi dalla terapia adiuvante con inibitore anti-PD-(L)1; una terapia adiuvante conterà come 1 precedente linea di terapia se ricevuta nei 6 mesi precedenti.
• Il trattamento precedente con un anticorpo anti-citotossico antigene 4 associato ai linfociti T (CTLA-4) è consentito ma non richiesto.
• Il trattamento precedente con terapia con inibitori BRAF/MEK (se BRAF mutato) è consentito ma non richiesto.
• Non più di 5 precedenti linee di terapia.

Coorte 3 (NSCLC PD-1 R/R)

• Malattia refrattaria al PD-1 definita come progressione del trattamento con inibitore anti-PD-(L)1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

  • - Ha ricevuto almeno 2 dosi di un inibitore anti-PD-(L)1 approvato o sperimentale.
  • Ha dimostrato PD dopo inibitore anti-PD-(L)1 come definito da RECIST v1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima PD documentata, in assenza di rapida progressione clinica (come definito dai criteri nel sottopunto sottostante).
  • La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di inibitore anti-PD-(L)1.
• La malattia progressiva è determinata secondo iRECIST.
• Questa determinazione è fatta dall'investigatore. Una volta confermata la PD, la data iniziale della documentazione della PD sarà considerata la data della progressione della malattia.
• Saranno ammessi i soggetti che sono progrediti durante/entro 3 mesi dalla terapia adiuvante con inibitore anti-PD-(L)1; una terapia adiuvante conterà come 1 precedente linea di terapia se ricevuta nei 6 mesi precedenti.
• Il trattamento precedente con un anticorpo anti-citotossico antigene 4 associato ai linfociti T (CTLA-4) è consentito ma non richiesto.
• Il precedente trattamento con terapia con inibitori BRAF/MEK (se BRAF mutato) deve aver ricevuto ed essere progredito o presentare un'intolleranza dimostrabile alla terapia mirata approvata.
• I pazienti con NSCLC con driver oncogenico noto (compresi ma non limitati a alterazioni di EGFR, ALK, ROS, MET) devono aver ricevuto e progredito oltre la terapia specifica del driver.
• Non più di 5 precedenti linee di terapia.

Altri criteri

• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

• Hanno fornito una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata per sottoporsi a biopsia tumorale (core, punch, incisionale o escissionale).

  o La biopsia deve soddisfare i criteri minimi di campionamento.

• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 28 giorni prima della data di iscrizione.
• Adeguata funzionalità degli organi. Laboratori di screening ottenuti entro 4 settimane dal ciclo 1 giorno 1
• Proteinuria superiore a 1 grammo in un periodo di 24 ore.
• Un cutoff pan-immune-infiammatorio (PIV) di 1200 (ottenuto nei laboratori durante lo screening)
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• Storia di allergia e/o ipersensibilità e/o altra reazione avversa clinicamente significativa all'eparina o ad altri agenti anticoagulanti o a qualsiasi anticorpo monoclonale.

• Uso di eparina (inclusa eparina a basso peso molecolare e/o fondaparinux) entro 2 settimane prima dell'arruolamento.

  o I pazienti che stanno attualmente ricevendo eparina a basso peso molecolare (o fondaparinux o altro prodotto a base di eparina) per l'anticoagulazione terapeutica possono essere arruolati se sono risultati negativi per gli anticorpi anti-eparina allo Screening.

• - Ha una diagnosi di immunodeficienza, immunosoppressione e/o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.

• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

  • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
  • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
  • Nota: saranno esclusi i soggetti con disturbi autoimmuni di grado 4 durante una precedente immunoterapia. I soggetti che hanno sviluppato disturbi autoimmuni di grado ≤ 3 possono iscriversi se il disturbo si è risolto al grado ≤ 1 e il soggetto non ha assunto steroidi sistemici a dosi > 10 mg/die per almeno 2 settimane.

• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive (cioè sintomatiche o in crescita).

  • Nota: i soggetti con metastasi del SNC trattate e stabili possono iscriversi. La stabilità per la malattia del SNC precedentemente trattata deve essere valutata su uno studio di imaging con mezzo di contrasto ottenuto non prima di 14 giorni dai dati della radioterapia definitiva e/o dell'intervento chirurgico per la malattia del SNC.
  • Nota: sono esclusi i soggetti con carcinomatosi leptomeningea.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il carcinoma cervicale in situ che è stato sottoposto (o si prevede di sottoporlo) a una terapia potenzialmente curativa.

• Ha una malattia sistemica che richiede dosi farmacologiche sistemiche di corticosteroidi superiori a 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente).

  • Nota: i soggetti che stanno attualmente ricevendo steroidi a una dose di ≤10 mg al giorno non devono interrompere gli steroidi prima dell'arruolamento.
  • Nota: i soggetti che richiedono steroidi topici, oftalmologici e inalatori non sono esclusi dallo studio.
  • Nota: i soggetti con ipotiroidismo stabile con terapia ormonale sostitutiva o sindrome di Sjogren non sono esclusi dallo studio.
  • Nota: i soggetti che richiedono un'immunosoppressione attiva (superiore alla dose di steroidi discussa sopra) per qualsiasi motivo sono esclusi dallo studio.
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.

• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).

  o Nota: i soggetti con HIV ben controllato (carica virale non rilevabile e conta dei CD4 >200 cellule/mm3) in terapia antiretrovirale possono iscriversi.

• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad esempio, HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad esempio, HCV RNA [qualitativo] viene rilevato.

  o Nota: possono essere arruolati soggetti con epatite B e/o C trattata senza evidenza di infezione attiva.

• Ha una storia di malattia cardiaca significativa inclusa ma non limitata a insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe III/IV della New York Heart Association), ipertensione non controllata (≥150/90 mmHg) nonostante l'appropriato trattamento antipertensivo (i pazienti con ipertensione stabilmente controllata sono ammissibili) , angina pectoris instabile o infarto miocardico (≤ 6 mesi prima dello screening), aritmia cardiaca incontrollata, valvopatia cardiaca clinicamente significativa che richiede trattamento.
• Ricezione di vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Altre malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso/attiva, malattia polmonare interstiziale attiva, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumentando sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi e/o compromettere la capacità del paziente di dare il consenso informato scritto.