Pixatimod (PG545) más nivolumab en el melanoma metastásico y NSCLC PD-1 en recaída/refractario y con nivolumab y dosis bajas de ciclofosfamida en el carcinoma colorrectal metastásico (mCRC) MSS

Criterios de inclusión:

Criterios generales de inclusión

• Los participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años el día de la firma del consentimiento informado con melanoma cutáneo avanzado/metastásico, NSCLC o MSS mCRC que cumplan con los siguientes criterios se inscribirán en este estudio.

• Participantes masculinos:

  o Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

• Mujeres participantes:

  • Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:
  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP); O
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Cohorte 1 (MSS mCRC)

• MSS se define como cambios alélicos de 0 a 1 entre 3 a 5 loci de microsatélites tumorales utilizando un ensayo basado en PCR o inmunohistoquímica.
• Debe haber recibido tratamiento previo con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán.
• No se permite el tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1/anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
• Se permite el tratamiento previo con inhibidores de BRAF/MEK (si BRAF mutado) y/o anticuerpos dirigidos contra EGFR (si KRAS WT).
• No más de 2 líneas previas de terapia para enfermedad metastásica.
• La terapia adyuvante contará como 1 línea de terapia previa si se recibió dentro de los 6 meses anteriores; pero si no, no cuenta para la línea de terapia anterior.
• Punto de corte PIV (pan-inmune-inflammation) de 1200 obtenido en los laboratorios obtenidos durante la selección.

Cohorte 2 (PD-1 R/R melanoma)

• Enfermedad refractaria a PD-1 definida como la progresión del tratamiento con un inhibidor anti-PD-(L)1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

  • Recibir al menos 2 dosis de un inhibidor anti-PD-(L)1 aprobado o en fase de investigación.
  • EP demostrada después del inhibidor anti-PD-(L)1 según lo definido por RECIST v1.1. La evidencia inicial de EP debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera EP documentada, en ausencia de una progresión clínica rápida (según lo definido por los criterios en el subpunto a continuación).
  • Enfermedad progresiva que se ha documentado dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis del inhibidor anti-PD-(L)1.
• La enfermedad progresiva se determina según iRECIST.
• Esta determinación la hace el investigador. Una vez confirmada la DP, la fecha inicial de documentación de la DP se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.
• Se permitirán los sujetos que progresaron en/dentro de los 3 meses de terapia adyuvante con inhibidor anti-PD-(L)1; una terapia adyuvante contará como 1 línea de terapia previa si se recibió dentro de los 6 meses anteriores.
• Se permite, pero no se requiere, el tratamiento previo con un anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
• El tratamiento previo con inhibidores de BRAF/MEK (si BRAF mutado) está permitido pero no es obligatorio.
• No más de 5 líneas previas de terapia.

Cohorte 3 (PD-1 R/R NSCLC)

• Enfermedad refractaria a PD-1 definida como la progresión del tratamiento con un inhibidor anti-PD-(L)1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

  • Ha recibido al menos 2 dosis de un inhibidor anti-PD-(L)1 aprobado o en fase de investigación.
  • Ha demostrado EP después del inhibidor anti-PD-(L)1 según lo definido por RECIST v1.1. La evidencia inicial de EP debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera EP documentada, en ausencia de una progresión clínica rápida (según lo definido por los criterios en el subpunto a continuación).
  • Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis del inhibidor anti-PD-(L)1.
• La enfermedad progresiva se determina según iRECIST.
• Esta determinación la hace el investigador. Una vez confirmada la DP, la fecha inicial de documentación de la DP se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.
• Se permitirán los sujetos que progresaron en/dentro de los 3 meses de terapia adyuvante con inhibidor anti-PD-(L)1; una terapia adyuvante contará como 1 línea de terapia previa si se recibió dentro de los 6 meses anteriores.
• Se permite, pero no se requiere, el tratamiento previo con un anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
• El tratamiento previo con la terapia inhibidora de BRAF/MEK (si BRAF mutado) debe haber recibido y progresado o tener intolerancia demostrable a la terapia dirigida aprobada.
• Los pacientes con NSCLC con un controlador oncogénico conocido (incluidas, entre otras, alteraciones de EGFR, ALK, ROS, MET) deben haber recibido y superado la terapia específica del controlador.
• No más de 5 líneas previas de terapia.

Otros criterios

• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

• Haber proporcionado una biopsia central o por escisión recientemente obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente para someterse a una biopsia tumoral (por núcleo, sacabocados, por incisión o por escisión).

  o La biopsia debe cumplir con los criterios mínimos de muestreo.

• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación de ECOG debe realizarse dentro de los 28 días anteriores a la fecha de inscripción.
• Función adecuada de los órganos. Laboratorios de detección obtenidos dentro de las 4 semanas del ciclo 1, día 1
• Proteinuria superior a 1 gramo en un período de 24 horas.
• Un punto de corte de inflamación paninmune (PIV) de 1200 (obtenido en los laboratorios durante la selección)
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

Criterio de exclusión:

• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Antecedentes de alergia y/o hipersensibilidad y/u otra reacción adversa clínicamente significativa a la heparina u otros agentes anticoagulantes, o a cualquier anticuerpo monoclonal.

• Uso de heparina (incluyendo heparina de bajo peso molecular y/o fondaparinux) dentro de las 2 semanas previas a la inscripción.

  o Los pacientes que actualmente reciben heparina de bajo peso molecular (o fondaparinux u otro producto de heparina) para la anticoagulación terapéutica pueden inscribirse si dieron negativo en la prueba de anticuerpos antiheparina en la selección.

• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia, inmunosupresión y/o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

  • Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
  • Nota: Se excluirán los sujetos con trastornos autoinmunes de Grado 4 mientras reciben inmunoterapia previa. Los sujetos que desarrollaron trastornos autoinmunes de Grado ≤ 3 pueden inscribirse si el trastorno se resolvió a Grado ≤ 1 y el sujeto no ha recibido esteroides sistémicos en dosis > 10 mg/d durante al menos 2 semanas.

• Metástasis activas (es decir, sintomáticas o en crecimiento) del sistema nervioso central (SNC).

  • Nota: Los sujetos con metástasis del SNC estables y tratadas pueden inscribirse. La estabilidad de la enfermedad del SNC previamente tratada debe evaluarse en un estudio de imágenes con contraste obtenido no antes de los 14 días a partir de los datos de radioterapia y/o cirugía definitivas para la enfermedad del SNC.
  • Nota: Se excluyen los sujetos con carcinomatosis leptomeníngea.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido (o se planea someter) a una terapia potencialmente curativa.

• Tiene una enfermedad sistémica que requiere dosis farmacológicas sistémicas de corticosteroides superiores a 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).

  • Nota: Los sujetos que actualmente reciben esteroides en una dosis de ≤10 mg diarios no necesitan suspender los esteroides antes de la inscripción.
  • Nota: Los sujetos que requieren esteroides tópicos, oftalmológicos e inhalatorios no están excluidos del estudio.
  • Nota: Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no están excluidos del estudio.
  • Nota: Los sujetos que requieren inmunosupresión activa (mayor que la dosis de esteroides discutida anteriormente) por cualquier motivo están excluidos del estudio.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 26 semanas después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).

  o Nota: Los sujetos con VIH que están bien controlados (carga viral indetectable y recuento de CD4 >200 células/mm3) en terapia antirretroviral pueden inscribirse.

• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo].

  o Nota: Se pueden inscribir sujetos con hepatitis B y/o C tratada sin evidencia de infección activa.

• Tiene antecedentes de enfermedad cardíaca significativa que incluye, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III/IV de la New York Heart Association), hipertensión no controlada (≥150/90 mmHg) a pesar de la medicación antihipertensiva adecuada (los pacientes con hipertensión controlada de forma estable son elegibles) , angina de pecho inestable o infarto de miocardio (≤ 6 meses antes de la selección), arritmia cardíaca no controlada, valvopatía cardíaca clínicamente significativa que requiere tratamiento.
• Recepción de vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Otras enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso/activa, enfermedad pulmonar intersticial activa, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio y aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos. y/o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.