Pixatimod (PG545) mais nivolumab em melanoma metastático PD-1 recidivante/refratário e NSCLC e com nivolumab e ciclofosfamida de baixa dose em carcinoma colorretal metastático MSS (mCRC)

Critério de inclusão:

Critérios Gerais de Inclusão

• Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com melanoma cutâneo avançado/metastático, NSCLC ou MSS mCRC que atendem aos seguintes critérios serão incluídos neste estudo.

• Participantes masculinos:

  o Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período.

• Participantes do sexo feminino:

  • Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:
  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP); OU
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

Coorte 1 (MSS mCRC)

• MSS é definido como 0-1 turnos alélicos entre 3-5 loci de microssatélites tumorais usando um ensaio baseado em PCR ou imuno-histoquímica.
• Deve ter recebido terapia anterior com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.
• O tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1/anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 não é permitido.
• O tratamento prévio com terapia com inibidor de BRAF/MEK (se BRAF mutado) e/ou anticorpo direcionado a EGFR (se KRAS WT) é permitido.
• Não mais do que 2 linhas anteriores de terapia para doença metastática.
• A terapia adjuvante contará como 1 linha de terapia anterior se recebida nos últimos 6 meses; mas se não, não conta para a linha anterior de terapia.
• Corte de PIV (pan-imune-inflamação) de 1200 obtido em laboratórios obtidos durante a triagem.

Coorte 2 (melanoma PD-1 R/R)

• Doença refratária ao PD-1, definida como progressão no tratamento com inibidor anti-PD-(L)1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento de PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

  • Recebimento de pelo menos 2 doses de um inibidor anti-PD-(L)1 aprovado ou em investigação.
  • DP demonstrada após inibidor anti-PD-(L)1 conforme definido por RECIST v1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas a partir da data da primeira DP documentada, na ausência de progressão clínica rápida (conforme definido pelos critérios do subponto abaixo).
  • Doença progressiva que foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose do inibidor anti-PD-(L)1.
• A doença progressiva é determinada de acordo com iRECIST.
• Esta determinação é feita pelo investigador. Uma vez confirmada a DP, a data inicial da documentação da DP será considerada a data de progressão da doença.
• Indivíduos que progrediram em/dentro de 3 meses de terapia adjuvante com inibidor anti-PD-(L)1 serão permitidos; uma terapia adjuvante contará como 1 linha anterior de terapia se recebida nos 6 meses anteriores.
• O tratamento prévio com um anticorpo anti-antígeno associado ao linfócito T citotóxico 4 (CTLA-4) é permitido, mas não obrigatório.
• O tratamento prévio com terapia inibidora de BRAF/MEK (se BRAF mutado) é permitido, mas não obrigatório.
• Não mais do que 5 linhas anteriores de terapia.

Coorte 3 (PD-1 R/R NSCLC)

• Doença refratária ao PD-1, definida como progressão no tratamento com inibidor anti-PD-(L)1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento de PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

  • Recebeu pelo menos 2 doses de um inibidor anti-PD-(L)1 aprovado ou em investigação.
  • Demonstrou DP após inibidor anti-PD-(L)1 conforme definido por RECIST v1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas a partir da data da primeira DP documentada, na ausência de progressão clínica rápida (conforme definido pelos critérios do subponto abaixo).
  • A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose do inibidor anti-PD-(L)1.
• A doença progressiva é determinada de acordo com iRECIST.
• Esta determinação é feita pelo investigador. Uma vez confirmada a DP, a data inicial da documentação da DP será considerada a data de progressão da doença.
• Indivíduos que progrediram em/dentro de 3 meses de terapia adjuvante com inibidor anti-PD-(L)1 serão permitidos; uma terapia adjuvante contará como 1 linha anterior de terapia se recebida nos 6 meses anteriores.
• O tratamento prévio com um anticorpo anti-antígeno associado ao linfócito T citotóxico 4 (CTLA-4) é permitido, mas não obrigatório.
• O tratamento anterior com terapia com inibidor de BRAF/MEK (se BRAF mutado) deve ter recebido e progredido ou ter intolerância demonstrável à terapia direcionada aprovada.
• Pacientes com NSCLC com condutor oncogênico conhecido (incluindo, entre outros, alterações de EGFR, ALK, ROS, MET) devem ter recebido e progredido após terapia específica para condutor.
• Não mais do que 5 linhas anteriores de terapia.

Outros Critérios

• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

• Ter fornecido núcleo ou biópsia excisional recém-obtida de uma lesão tumoral não previamente irradiada para ser submetida a biópsia tumoral (núcleo, punção, incisional ou excisional).

  o A biópsia deve atender aos critérios mínimos de amostragem.

• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 28 dias antes da data de inscrição.
• Função adequada dos órgãos. Laboratórios de triagem obtidos dentro de 4 semanas do ciclo 1 dia 1
• Proteinúria superior a 1 grama em um período de 24 horas.
• Um corte de pan-imune-inflamação (PIV) de 1200 (obtido em laboratórios durante a Triagem)
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.
• Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• História de alergia e/ou hipersensibilidade e/ou outra reação adversa clinicamente significativa à heparina ou a outros agentes anticoagulantes ou a qualquer anticorpo monoclonal.

• Uso de heparina (incluindo heparina de baixo peso molecular e/ou fondaparinux) dentro de 2 semanas antes da inscrição.

  o Os pacientes que estão atualmente recebendo heparina de baixo peso molecular (ou fondaparinux ou outro produto de heparina) para anticoagulação terapêutica podem ser inscritos se tiverem resultado negativo para anticorpos anti-heparina na triagem.

• Tem um diagnóstico de imunodeficiência, imunossupressão e/ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

  • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
  • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
  • Nota: Serão excluídos os indivíduos com distúrbios autoimunes de Grau 4 enquanto em imunoterapia anterior. Indivíduos que desenvolveram distúrbios autoimunes de Grau ≤ 3 podem se inscrever se o distúrbio for resolvido para Grau ≤1 e o indivíduo estiver sem esteroides sistêmicos em doses > 10 mg/d por pelo menos 2 semanas.

• Metástases ativas (isto é, sintomáticas ou crescentes) do sistema nervoso central (SNC).

  • Nota: Indivíduos com metástases do SNC tratadas e estáveis ​​podem se inscrever. A estabilidade para doença do SNC tratada anteriormente deve ser avaliada em um estudo de imagem com contraste obtido antes de 14 dias a partir de dados de radioterapia definitiva e/ou cirurgia para doença do SNC.
  • Nota: Excluem-se os indivíduos com carcinomatose leptomeníngea.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ que foi submetido (ou está sendo submetido a) terapia potencialmente curativa.

• Tem uma doença sistêmica que requer doses farmacológicas sistêmicas de corticosteroides superiores a 10 mg de prednisona por dia (ou equivalente).

  • Nota: Indivíduos que estão atualmente recebendo esteróides em uma dose de ≤ 10 mg por dia não precisam descontinuar os esteróides antes da inscrição.
  • Nota: Os indivíduos que requerem esteróides tópicos, oftalmológicos e inalatórios não são excluídos do estudo.
  • Nota: Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não são excluídos do estudo.
  • Nota: Indivíduos que requerem imunossupressão ativa (maior que a dose de esteroide discutida acima) por qualquer motivo são excluídos do estudo.
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 26 semanas após a última dose do tratamento do estudo.

• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).

  o Observação: Indivíduos com HIV bem controlado (carga viral indetectável e contagem de CD4 >200 células/mm3) em terapia antirretroviral podem se inscrever.

• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado.

  o Nota: Indivíduos com hepatite B e/ou C tratados sem evidência de infecção ativa podem ser inscritos.

• Tem histórico de doença cardíaca significativa, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III/IV da New York Heart Association), hipertensão não controlada (≥150/90mmHg) apesar da medicação anti-hipertensiva apropriada (pacientes com hipertensão controlada de forma estável são elegíveis) , angina pectoris instável ou enfarte do miocárdio (≤ 6 meses antes do rastreio), arritmia cardíaca não controlada, valvopatia cardíaca clinicamente significativa que requer tratamento.
• Recebimento da(s) vacina(s) viva(s) até 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Outras doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua/ativa, doença pulmonar intersticial ativa, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de eventos adversos e/ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.