Pixatimod (PG545) plus Nivolumab bei PD-1-rezidiviertem/refraktärem metastasiertem Melanom und NSCLC und mit Nivolumab und niedrig dosiertem Cyclophosphamid bei MSS-metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC)

Einschlusskriterien:

Allgemeine Einschlusskriterien

• Männliche/weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mit fortgeschrittenem/metastasiertem kutanem Melanom, NSCLC oder MSS mCRC mindestens 18 Jahre alt sind und die folgenden Kriterien erfüllen, werden in diese Studie aufgenommen.

• Männliche Teilnehmer:

  o Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Verhütungsmittel anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.

• Weibliche Teilnehmer:

  • Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP); ODER
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

Kohorte 1 (MSS mCRC)

• MSS ist definiert als 0-1 allelische Verschiebungen zwischen 3-5 Tumor-Mikrosatelliten-Loci unter Verwendung eines PCR-basierten Assays oder einer Immunhistochemie.
• Muss eine vorherige Therapie mit einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan erhalten haben.
• Eine vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1/Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper ist nicht erlaubt.
• Eine vorherige Behandlung mit einer BRAF/MEK-Inhibitortherapie (bei BRAF-Mutation) und/oder einem EGFR-gerichteten Antikörper (bei KRAS WT) ist zulässig.
• Nicht mehr als 2 vorherige Therapielinien für metastasierende Erkrankungen.
• Eine adjuvante Therapie wird als 1 vorherige Therapielinie gezählt, wenn sie innerhalb der letzten 6 Monate erhalten wurde; aber wenn nicht, zählt dies nicht zur vorherigen Therapielinie.
• PIV (Pan-Immun-Entzündung) Cutoff von 1200, erhalten von Labors, die während des Screenings erhalten wurden.

Kohorte 2 (PD-1 R/R Melanom)

• PD-1-refraktäre Erkrankung, definiert als Fortschreiten der Behandlung mit Anti-PD-(L)1-Inhibitoren, die entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht werden. Die Progression der PD-1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

  • Erhalt von mindestens 2 Dosen eines zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Anti-PD-(L)1-Inhibitors.
  • Nachgewiesene PD nach Anti-PD-(L)1-Inhibitor gemäß RECIST v1.1. Der erste Hinweis auf eine PD muss durch eine zweite Bewertung spätestens 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten PD bestätigt werden, sofern keine rasche klinische Progression vorliegt (wie durch die Kriterien im nachstehenden Unterpunkt definiert).
  • Progressive Erkrankung, die innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-(L)1-Inhibitors dokumentiert wurde.
• Das Fortschreiten der Erkrankung wird gemäß iRECIST bestimmt.
• Diese Feststellung trifft der Ermittler. Sobald die PD bestätigt ist, gilt das Datum der Erstdokumentation der PD als Datum der Krankheitsprogression.
• Probanden, die während/innerhalb von 3 Monaten nach einer adjuvanten Therapie mit Anti-PD-(L)1-Inhibitoren Fortschritte gemacht haben, sind zugelassen; Eine adjuvante Therapie wird als 1 vorherige Therapielinie gezählt, wenn sie innerhalb der letzten 6 Monate erhalten wurde.
• Eine vorherige Behandlung mit einem antizytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen 4 (CTLA-4)-Antikörper ist erlaubt, aber nicht erforderlich.
• Eine vorherige Behandlung mit BRAF/MEK-Inhibitoren (bei BRAF-Mutation) ist erlaubt, aber nicht erforderlich.
• Nicht mehr als 5 vorherige Therapielinien.

Kohorte 3 (PD-1 R/R NSCLC)

• PD-1-refraktäre Erkrankung, definiert als Fortschreiten der Behandlung mit Anti-PD-(L)1-Inhibitoren, die entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht werden. Die Progression der PD-1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

  • Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Anti-PD-(L)1-Inhibitors erhalten.
  • Hat PD nach Anti-PD-(L)1-Inhibitor gemäß RECIST v1.1 nachgewiesen. Der erste Hinweis auf eine PD muss durch eine zweite Bewertung spätestens 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten PD bestätigt werden, sofern keine rasche klinische Progression vorliegt (wie durch die Kriterien im nachstehenden Unterpunkt definiert).
  • Progressive Erkrankung wurde innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-(L)1-Inhibitors dokumentiert.
• Das Fortschreiten der Erkrankung wird gemäß iRECIST bestimmt.
• Diese Feststellung trifft der Ermittler. Sobald die PD bestätigt ist, gilt das Datum der Erstdokumentation der PD als Datum der Krankheitsprogression.
• Probanden, die während/innerhalb von 3 Monaten nach einer adjuvanten Therapie mit Anti-PD-(L)1-Inhibitoren Fortschritte gemacht haben, sind zugelassen; Eine adjuvante Therapie wird als 1 vorherige Therapielinie gezählt, wenn sie innerhalb der letzten 6 Monate erhalten wurde.
• Eine vorherige Behandlung mit einem antizytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen 4 (CTLA-4)-Antikörper ist erlaubt, aber nicht erforderlich.
• Vorbehandlung mit BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie (bei BRAF-Mutation) muss eine zugelassene zielgerichtete Therapie erhalten haben und fortgeschritten sein oder eine nachweisbare Unverträglichkeit gegenüber einer zugelassenen zielgerichteten Therapie aufweisen.
• Patienten mit NSCLC mit bekanntem onkogenen Treiber (einschließlich, aber nicht beschränkt auf EGFR-, ALK-, ROS-, MET-Veränderungen) müssen eine Treiber-spezifische Therapie erhalten und über diese hinaus fortgeschritten sein.
• Nicht mehr als 5 vorherige Therapielinien.

Andere Kriterien

• Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
• Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

• Haben eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitgestellt, die zuvor nicht bestrahlt wurde, um sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen (Stanz-, Stanz-, Inzisions- oder Exzisionsbiopsie).

  o Die Biopsie muss minimale Probenahmekriterien erfüllen.

• Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 28 Tagen vor dem Datum der Registrierung durchgeführt werden.
• Ausreichende Organfunktion. Screening-Labore, die innerhalb von 4 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1 erhalten wurden
• Proteinurie von mehr als 1 Gramm innerhalb von 24 Stunden.
• Ein Pan-Immunentzündungs-(PIV)-Cutoff von 1200 (erhalten in Labors während des Screenings)
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
• Vorgeschichte von Allergien und/oder Überempfindlichkeit und/oder anderen klinisch signifikanten unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf Heparin oder andere Antikoagulanzien oder auf einen beliebigen monoklonalen Antikörper.

• Verwendung von Heparin (einschließlich niedermolekularem Heparin und/oder Fondaparinux) innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung.

  o Patienten, die derzeit niedermolekulares Heparin (oder Fondaparinux oder ein anderes Heparinprodukt) zur therapeutischen Antikoagulation erhalten, können aufgenommen werden, wenn sie beim Screening negativ auf Anti-Heparin-Antikörper getestet wurden.

• Hat eine Diagnose von Immunschwäche, Immunsuppression und/oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
  • Hinweis: Patienten mit Autoimmunerkrankungen Grad 4 während einer vorherigen Immuntherapie werden ausgeschlossen. Probanden, die Autoimmunerkrankungen von Grad ≤ 3 entwickelt haben, können aufgenommen werden, wenn sich die Störung auf Grad ≤ 1 zurückgebildet hat und der Patient mindestens 2 Wochen lang keine systemischen Steroide in Dosen von > 10 mg/d erhalten hat.

• Aktive (d. h. symptomatische oder wachsende) Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).

  • Hinweis: Probanden mit behandelten und stabilen ZNS-Metastasen dürfen sich anmelden. Die Stabilität einer vorbehandelten ZNS-Erkrankung sollte anhand einer kontrastverstärkten Bildgebungsstudie bewertet werden, die frühestens 14 Tage nach den Daten einer definitiven Strahlentherapie und/oder Operation einer ZNS-Erkrankung erhoben wird.
  • Hinweis: Personen mit leptomeningealer Karzinomatose sind ausgeschlossen.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden oder unterzogen werden sollen.

• Hat eine systemische Erkrankung, die systemische pharmakologische Dosen von Kortikosteroiden von mehr als 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) erfordert.

  • Hinweis: Patienten, die derzeit Steroide in einer Dosis von ≤ 10 mg täglich erhalten, müssen die Steroide vor der Aufnahme nicht absetzen.
  • Hinweis: Patienten, die topische, ophthalmologische und inhalative Steroide benötigen, sind nicht von der Studie ausgeschlossen.
  • Hinweis: Probanden mit Hypothyreose, die unter Hormonersatz stabil ist, oder Sjögren-Syndrom sind nicht von der Studie ausgeschlossen.
  • Hinweis: Probanden, die aus irgendeinem Grund eine aktive Immunsuppression (größer als die oben diskutierte Steroiddosis) benötigen, sind von der Studie ausgeschlossen.
• Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 26 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).

  o Hinweis: Patienten mit gut kontrolliertem HIV (nicht nachweisbare Viruslast und CD4-Zahl >200 Zellen/mm3) unter antiretroviraler Therapie dürfen teilnehmen.

• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen.

  o Hinweis: Patienten mit behandelter Hepatitis B und/oder C ohne Anzeichen einer aktiven Infektion können aufgenommen werden.

• Hat eine Vorgeschichte von signifikanten Herzerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III/IV), unkontrollierte Hypertonie (≥150/90 mmHg) trotz geeigneter blutdrucksenkender Medikamente (Patienten mit stabil kontrollierter Hypertonie sind geeignet) , instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt (≤ 6 Monate vor dem Screening), unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, klinisch signifikante behandlungsbedürftige Herzklappenerkrankung.
• Erhalt von Lebendimpfstoff(en) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Andere unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende/aktive Infektion, aktive interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, erhöhen das Risiko für unerwünschte Ereignisse erheblich und/oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.