Pixatimod (PG545) plus niwolumab w leczeniu nawrotowego/opornego czerniaka z przerzutami PD-1 i NSCLC oraz z niwolumabem i małą dawką cyklofosfamidu w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami MSS (mCRC)

Kryteria przyjęcia:

Ogólne kryteria włączenia

• Do tego badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy mają co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody z zaawansowanym/przerzutowym czerniakiem skóry, NSCLC lub MSS mCRC, którzy spełniają następujące kryteria.

• Uczestnicy płci męskiej:

  o Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

• Uczestniczki:

  • Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:
  • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP); LUB
  • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kohorta 1 (MSS mCRC)

• MSS definiuje się jako przesunięcie alleliczne 0-1 między 3-5 loci mikrosatelitarnymi guza przy użyciu testu opartego na PCR lub immunohistochemii.
• Musi być wcześniej leczony fluoropirymidyną, oksaliplatyną i irinotekanem.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1/anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4 jest niedozwolone.
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF/MEK (w przypadku mutacji BRAF) i/lub przeciwciałami ukierunkowanymi na EGFR (w przypadku KRAS WT).
• Nie więcej niż 2 wcześniejsze linie leczenia choroby przerzutowej.
• Terapia adjuwantowa będzie liczona jako 1 wcześniejsza linia terapii, jeśli została zastosowana w ciągu ostatnich 6 miesięcy; ale jeśli nie, nie liczy się do wcześniejszej linii terapii.
• Punkt odcięcia PIV (pan-immune-inflammation) 1200 uzyskany w laboratoriach uzyskanych podczas badań przesiewowych.

Kohorta 2 (czerniak PD-1 R/R)

• Choroba oporna na PD-1 zdefiniowana jako progresja leczenia inhibitorem anty-PD-(L)1 podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami. Progresję leczenia PD-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

  • Otrzymanie co najmniej 2 dawek zatwierdzonego lub badanego inhibitora anty-PD-(L)1.
  • Wykazano PD po zastosowaniu inhibitora anty-PD-(L)1 zgodnie z definicją RECIST v1.1. Wstępne objawy PD należy potwierdzić w drugiej ocenie nie później niż 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego PD, w przypadku braku szybkiej progresji klinicznej (zgodnie z kryteriami podanymi w podpunkcie poniżej).
  • Postępująca choroba udokumentowana w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki inhibitora anty-PD-(L)1.
• Postęp choroby określa się zgodnie z iRECIST.
• Decyzję tę podejmuje badacz. Po potwierdzeniu PD początkowa data dokumentacji PD będzie uważana za datę progresji choroby.
• Dopuszczeni zostaną pacjenci, u których nastąpiła progresja w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy leczenia uzupełniającego inhibitorem anty-PD-(L)1; terapia adjuwantowa będzie liczona jako 1 wcześniejsza linia leczenia, jeśli została zastosowana w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem przeciw cytotoksycznym antygenom związanym z limfocytami T 4 (CTLA-4) jest dozwolone, ale nie wymagane.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF/MEK (w przypadku mutacji BRAF) jest dozwolone, ale nie wymagane.
• Nie więcej niż 5 wcześniejszych linii terapii.

Kohorta 3 (PD-1 R/R NSCLC)

• Choroba oporna na PD-1 zdefiniowana jako progresja leczenia inhibitorem anty-PD-(L)1 podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami. Progresję leczenia PD-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

  • Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego lub badanego inhibitora anty-PD-(L)1.
  • Wykazał PD po zastosowaniu inhibitora anty-PD-(L)1 zgodnie z definicją RECIST v1.1. Wstępne objawy PD należy potwierdzić w drugiej ocenie nie później niż 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego PD, w przypadku braku szybkiej progresji klinicznej (zgodnie z kryteriami podanymi w podpunkcie poniżej).
  • Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki inhibitora anty-PD-(L)1.
• Postęp choroby określa się zgodnie z iRECIST.
• Decyzję tę podejmuje badacz. Po potwierdzeniu PD początkowa data dokumentacji PD będzie uważana za datę progresji choroby.
• Dopuszczeni zostaną pacjenci, u których nastąpiła progresja w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy leczenia uzupełniającego inhibitorem anty-PD-(L)1; terapia adjuwantowa będzie liczona jako 1 wcześniejsza linia leczenia, jeśli została zastosowana w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem przeciw cytotoksycznym antygenom związanym z limfocytami T 4 (CTLA-4) jest dozwolone, ale nie wymagane.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF/MEK (w przypadku mutacji BRAF) musiało być otrzymane i postępować lub wykazywać nietolerancję zatwierdzonej terapii celowanej.
• Pacjenci z NSCLC ze znanym czynnikiem onkogennym (w tym m.in. zmianami EGFR, ALK, ROS, MET) musieli przejść terapię ukierunkowaną na kierowcę i u niej wystąpiła progresja.
• Nie więcej niż 5 wcześniejszych linii terapii.

Inne kryteria

• Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.

• Zapewnić nowo pobraną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana, w celu poddania się biopsji guza (rdzeniowa, punktowa, nacinająca lub wycinająca).

  o Biopsja musi spełniać minimalne kryteria pobierania próbek.

• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 28 dni przed datą rejestracji.
• Odpowiednia funkcja narządów. Laboratoria przesiewowe uzyskane w ciągu 4 tygodni od dnia 1. cyklu 1
• Białkomocz przekraczający 1 gram w ciągu 24 godzin.
• Punkt odcięcia ogólnoimmunologicznego zapalenia (PIV) wynoszący 1200 (uzyskany w laboratoriach podczas badań przesiewowych)
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być chirurgicznie bezpłodne lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
• Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Historia alergii i/lub nadwrażliwości i/lub innych istotnych klinicznie niepożądanych reakcji na heparynę lub inne środki przeciwzakrzepowe lub na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.

• Stosowanie heparyny (w tym heparyny drobnocząsteczkowej i/lub fondaparynuksu) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania.

  o Pacjenci, którzy obecnie otrzymują heparynę drobnocząsteczkową (lub fondaparynuks lub inny produkt heparyny) w ramach terapeutycznej antykoagulacji, mogą zostać włączeni do badania, jeśli podczas badania przesiewowego uzyskali ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko heparynie.

• Ma zdiagnozowany niedobór odporności, immunosupresję i/lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.

• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

  • Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
  • Uwaga: Pacjenci z zaburzeniami autoimmunologicznymi stopnia 4 podczas wcześniejszej immunoterapii zostaną wykluczeni. Pacjenci, u których rozwinęły się zaburzenia autoimmunologiczne stopnia ≤ 3., mogą zostać włączeni do badania, jeśli zaburzenie ustąpiło do stopnia ≤ 1. i pacjent nie przyjmował steroidów ogólnoustrojowych w dawkach > 10 mg/dobę przez co najmniej 2 tygodnie.

• Aktywne (tj. objawowe lub rosnące) przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

  • Uwaga: Pacjenci z leczonymi i stabilnymi przerzutami do OUN mogą się rejestrować. Stabilność w przypadku wcześniej leczonej choroby OUN należy ocenić na podstawie badania obrazowego ze wzmocnieniem kontrastowym, uzyskanego nie wcześniej niż 14 dni od danych dotyczących ostatecznej radioterapii i/lub operacji z powodu choroby OUN.
  • Uwaga: Pacjenci z rakiem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który przeszedł (lub planuje poddać się) potencjalnie leczniczej terapii.

• Ma chorobę ogólnoustrojową, która wymaga ogólnoustrojowych dawek farmakologicznych kortykosteroidów większych niż 10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednika).

  • Uwaga: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują steroidy w dawce ≤10 mg na dobę, nie muszą odstawiać steroidów przed włączeniem do badania.
  • Uwaga: Osoby wymagające miejscowych, okulistycznych i wziewnych sterydów nie są wykluczone z badania.
  • Uwaga: Osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie są wykluczone z badania.
  • Uwaga: Pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu wymagają aktywnej immunosupresji (większej niż omówiona powyżej dawka steroidu) są wykluczeni z badania.
• Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej do 26 tygodni po ostatniej dawce badanego leku.

• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).

  o Uwaga: Pacjenci z HIV, który jest dobrze kontrolowany (niewykrywalne miano wirusa i liczba CD4 >200 komórek/mm3) w trakcie terapii przeciwretrowirusowej, mogą zostać włączeni.

• Ma rozpoznane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg z reaktywnością) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo].

  o Uwaga: Pacjenci z leczonym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i/lub C bez oznak aktywnego zakażenia mogą zostać włączeni.

• Ma historię poważnej choroby serca, w tym między innymi objawową zastoinową niewydolność serca (klasa III/IV według New York Heart Association), niekontrolowane nadciśnienie (≥150/90 mmHg) pomimo odpowiednich leków przeciwnadciśnieniowych (kwalifikują się pacjenci ze stabilnie kontrolowanym nadciśnieniem) niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego (≤ 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym), niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, klinicznie istotna zastawka serca wymagająca leczenia.
• Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Inne niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi trwające/aktywne zakażenie, aktywna śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych i/lub zagrozić zdolności pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.