Pixatimod (PG545) Plus Nivolumab vid PD-1 Relapsed/Refractory Metastatic Melanom och NSCLC och med Nivolumab och lågdos cyklofosfamid vid MSS Metastatic Colorectal Carcinoma (mCRC)

Inklusionskriterier:

Allmänna inkluderingskriterier

• Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år gamla på dagen för undertecknande av informerat samtycke med avancerat/metastaserande kutant melanom, NSCLC eller MSS mCRC som uppfyller följande kriterier kommer att inkluderas i denna studie.

• Manliga deltagare:

  o En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.

• Kvinnliga deltagare:

  • En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:
  • Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP);ELLER
  • En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Kohort 1 (MSS mCRC)

• MSS definieras som 0-1 allelskiften mellan 3-5 tumörmikrosatellitloki med användning av en PCR-baserad analys eller immunhistokemi.
• Måste ha fått tidigare behandling med fluoropyrimidin, oxaliplatin och irinotekan.
• Tidigare behandling med en anti-PD-1/anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 antikropp är inte tillåten.
• Tidigare behandling med BRAF/MEK-hämmare (om BRAF muterad) och/eller EGFR-riktad antikropp (om KRAS WT) är tillåten.
• Högst 2 tidigare behandlingslinjer för metastaserande sjukdom.
• Adjuvant terapi kommer att räknas som 1 tidigare behandlingsrad om den mottagits inom de föregående 6 månaderna; men om inte räknas det inte mot tidigare behandlingslinje.
• PIV (pan-immun-inflammation) cutoff på 1200 erhölls på laborationer som erhölls under screening.

Kohort 2 (PD-1 R/R melanom)

• PD-1 refraktär sjukdom definierad som progression vid behandling med anti-PD-(L)1-hämmare administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. PD-1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

  • Mottagande av minst 2 doser av en godkänd eller undersökt anti-PD-(L)1-hämmare.
  • Påvisad PD efter anti-PD-(L)1-hämmare enligt definitionen av RECIST v1.1. De första bevisen för PD ska bekräftas genom en andra bedömning minst 4 veckor från datumet för den första dokumenterade PD, i avsaknad av snabb klinisk progression (enligt kriterierna i underpunkten nedan).
  • Progressiv sjukdom som har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-(L)1-hämmare.
• Progressiv sjukdom bestäms enligt iRECIST.
• Detta beslut fattas av utredaren. När PD har bekräftats kommer det första datumet för PD-dokumentationen att betraktas som datumet för sjukdomsprogression.
• Försökspersoner som utvecklats på/inom 3 månader efter adjuvant terapi med anti-PD-(L)1-hämmare kommer att tillåtas; en adjuvant terapi kommer att räknas som 1 tidigare behandlingsrad om den mottagits inom de föregående 6 månaderna.
• Tidigare behandling med en anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen 4 (CTLA-4) antikropp är tillåten men krävs inte.
• Tidigare behandling med BRAF/MEK-hämmare (om BRAF muterad) är tillåten men krävs inte.
• Högst 5 tidigare behandlingsrader.

Kohort 3 (PD-1 R/R NSCLC)

• PD-1 refraktär sjukdom definierad som progression vid behandling med anti-PD-(L)1-hämmare administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. PD-1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

  • Har fått minst 2 doser av en godkänd eller undersökt anti-PD-(L)1-hämmare.
  • Har visat PD efter anti-PD-(L)1-hämmare enligt definitionen av RECIST v1.1. De första bevisen för PD ska bekräftas genom en andra bedömning minst 4 veckor från datumet för den första dokumenterade PD, i avsaknad av snabb klinisk progression (enligt kriterierna i underpunkten nedan).
  • Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-(L)1-hämmare.
• Progressiv sjukdom bestäms enligt iRECIST.
• Detta beslut fattas av utredaren. När PD har bekräftats kommer det första datumet för PD-dokumentationen att betraktas som datumet för sjukdomsprogression.
• Försökspersoner som utvecklats på/inom 3 månader efter adjuvant terapi med anti-PD-(L)1-hämmare kommer att tillåtas; en adjuvant terapi kommer att räknas som 1 tidigare behandlingsrad om den mottagits inom de föregående 6 månaderna.
• Tidigare behandling med en anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen 4 (CTLA-4) antikropp är tillåten men krävs inte.
• Tidigare behandling med behandling med BRAF/MEK-hämmare (om BRAF muterad) måste ha fått och utvecklats eller ha påvisbar intolerans mot godkänd riktad behandling.
• Patienter med NSCLC med känd onkogen drivkraft (inklusive men inte begränsat till EGFR, ALK, ROS, MET-förändringar) måste ha fått och utvecklats tidigare förarspecifik behandling.
• Högst 5 tidigare behandlingsrader.

Andra kriterier

• Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.
• Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.

• Har tillhandahållit ny erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats för att genomgå tumörbiopsi (kärna, stans, incisional eller excisional).

  o Biopsi måste uppfylla minimala provtagningskriterier.

• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 28 dagar före registreringsdatumet.
• Tillräcklig organfunktion. Screeninglabb erhållna inom 4 veckor efter cykel 1 dag 1
• Proteinuri som överstiger 1 gram under en 24-timmarsperiod.
• En pan-immun-inflammation (PIV) cutoff på 1200 (erhållen på laboratorier under screening)
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.
• Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.
• Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

Exklusions kriterier:

• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
• Historik med allergi och/eller överkänslighet och/eller andra kliniskt signifikanta biverkningar mot heparin eller andra antikoagulerande medel, eller mot någon monoklonal antikropp.

• Användning av heparin (inklusive lågmolekylärt heparin och/eller fondaparinux) inom 2 veckor före inskrivning.

  o Patienter som för närvarande får lågmolekylärt heparin (eller fondaparinux eller annan heparinprodukt) för terapeutisk antikoagulering kan inkluderas om de har testat negativt för anti-heparinantikroppar vid screening.

• Har diagnosen immunbrist, immunsuppression och/eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.

• Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

  • Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
  • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
  • Obs: Försökspersoner med autoimmuna sjukdomar av grad 4 under tidigare immunterapi kommer att exkluderas. Försökspersoner som utvecklade autoimmuna störningar av grad ≤ 3 kan anmäla sig om sjukdomen har lösts till grad ≤1 och försökspersonen har varit av med systemiska steroider i doser >10 mg/dag i minst 2 veckor.

• Aktiva (d.v.s. symtomatiska eller växande) metastaser i centrala nervsystemet (CNS).

  • Obs: Försökspersoner med behandlade och stabila CNS-metastaser tillåts anmäla sig. Stabilitet för tidigare behandlad CNS-sjukdom bör bedömas på en kontrastförstärkt bildbehandlingsstudie som erhålls tidigast 14 dagar från data om definitiv strålbehandling och/eller kirurgi för CNS-sjukdom.
  • Obs: Försökspersoner med leptomeningeal karcinomatos är uteslutna.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått (eller planeras att genomgå) potentiellt botande behandling.

• Har en systemisk sjukdom som kräver systemiska farmakologiska doser av kortikosteroider större än 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande).

  • Obs: Försökspersoner som för närvarande får steroider i en dos på ≤10 mg dagligen behöver inte avbryta behandlingen med steroider före inskrivningen.
  • Obs: Försökspersoner som kräver topikala, oftalmologiska och inhalationssteroider är inte uteslutna från studien.
  • Obs: Försökspersoner med hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom är inte uteslutna från studien.
  • Obs: Försökspersoner som behöver aktiv immunsuppression (större än steroiddosen som diskuterats ovan) av någon anledning exkluderas från studien.
• Har tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av prövningen, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 26 veckor efter den sista dosen av försöksbehandlingen.

• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).

  o Obs: Patienter med HIV som är välkontrollerad (odetekterbar virusmängd och CD4-antal >200 celler/mm3) på antiretroviral terapi tillåts registreras.

• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras.

  o Obs: Patienter med behandlad hepatit B och/eller C utan tecken på aktiv infektion kan inkluderas.

• Har en historia av betydande hjärtsjukdom inklusive men inte begränsat till symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III/IV), okontrollerad hypertoni (≥150/90 mmHg) trots lämplig antihypertensiv medicinering (patienter med stabilt kontrollerad hypertoni är berättigade) , instabil angina pectoris eller hjärtinfarkt (≤ 6 månader före screening), okontrollerad hjärtarytmi, kliniskt signifikant hjärtklaffpati som kräver behandling.
• Mottagande av levande vaccin(er) inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Andra okontrollerade interkurrenta sjukdomar, inklusive men inte begränsat till, pågående/aktiv infektion, aktiv interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, ökar avsevärt risken för att drabbas av biverkningar och/eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.