Pixatimod (PG545) plus nivolumab bij PD-1 recidiverend/refractair gemetastaseerd melanoom en NSCLC en met nivolumab en lage dosis cyclofosfamide bij MSS gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC)

Inclusiecriteria:

Algemene opnamecriteria

• Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met gevorderd/gemetastaseerd huidmelanoom, NSCLC of MSS mCRC en die aan de volgende criteria voldoen, zullen in dit onderzoek worden opgenomen.

• Mannelijke deelnemers:

  o Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling en moet afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode.

• Vrouwelijke deelnemers:

  • Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:
  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP);OF
  • Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.

Cohort 1 (MSS mCRC)

• MSS wordt gedefinieerd als 0-1 allelische verschuivingen tussen 3-5 microsatellietloci van tumoren met behulp van een op PCR gebaseerde assay of immunohistochemie.
• Moet eerder zijn behandeld met een fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan.
• Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1/anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 antilichaam is niet toegestaan.
• Voorafgaande behandeling met BRAF/MEK-remmertherapie (indien BRAF-gemuteerd) en/of EGFR-gericht antilichaam (indien KRAS WT) is toegestaan.
• Niet meer dan 2 eerdere therapielijnen voor gemetastaseerde ziekte.
• Adjuvante therapie telt als 1 eerdere therapielijn indien ontvangen binnen de voorafgaande 6 maanden; maar als dat niet het geval is, telt dit niet mee voor eerdere therapielijnen.
• PIV (pan-immuunontsteking) grenswaarde van 1200 verkregen op labo's verkregen tijdens screening.

Cohort 2 (PD-1 R/R-melanoom)

• PD-1-refractaire ziekte zoals gedefinieerd als progressie bij behandeling met anti-PD-(L)1-remmer toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën. De progressie van de behandeling met PD-1 wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen:

  • Ontvangst van ten minste 2 doses van een goedgekeurde of experimentele anti-PD-(L)1-remmer.
  • Aangetoonde PD na anti-PD-(L)1-remmer zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Het eerste bewijs van PD moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan 4 weken na de datum van de eerste gedocumenteerde PD, bij afwezigheid van snelle klinische progressie (zoals gedefinieerd door de criteria in het subpunt hieronder).
  • Progressieve ziekte die is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-(L)1-remmer.
• Progressieve ziekte wordt bepaald volgens iRECIST.
• Deze vaststelling wordt gedaan door de onderzoeker. Zodra PD is bevestigd, wordt de begindatum van de PD-documentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.
• Proefpersonen die progressie vertoonden tijdens/binnen 3 maanden na adjuvante therapie met anti-PD-(L)1-remmers zullen worden toegelaten; een adjuvante therapie telt als 1 eerdere therapielijn indien ontvangen binnen de voorafgaande 6 maanden.
• Voorafgaande behandeling met een anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) antilichaam is toegestaan ​​maar niet vereist.
• Voorafgaande behandeling met BRAF/MEK-remmertherapie (indien BRAF gemuteerd) is toegestaan ​​maar niet vereist.
• Niet meer dan 5 eerdere therapielijnen.

Cohort 3 (PD-1 R/R NSCLC)

• PD-1-refractaire ziekte zoals gedefinieerd als progressie bij behandeling met anti-PD-(L)1-remmer toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën. De progressie van de behandeling met PD-1 wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen:

  • Minstens 2 doses van een goedgekeurde of experimentele anti-PD-(L)1-remmer heeft gekregen.
  • Heeft PD aangetoond na anti-PD-(L)1-remmer zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Het eerste bewijs van PD moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan 4 weken na de datum van de eerste gedocumenteerde PD, bij afwezigheid van snelle klinische progressie (zoals gedefinieerd door de criteria in het subpunt hieronder).
  • Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-(L)1-remmer.
• Progressieve ziekte wordt bepaald volgens iRECIST.
• Deze vaststelling wordt gedaan door de onderzoeker. Zodra PD is bevestigd, wordt de begindatum van de PD-documentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.
• Proefpersonen die progressie vertoonden tijdens/binnen 3 maanden na adjuvante therapie met anti-PD-(L)1-remmers zullen worden toegelaten; een adjuvante therapie telt als 1 eerdere therapielijn indien ontvangen binnen de voorafgaande 6 maanden.
• Voorafgaande behandeling met een anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) antilichaam is toegestaan ​​maar niet vereist.
• Voorafgaande behandeling met BRAF/MEK-remmertherapie (indien BRAF gemuteerd) moet zijn ontvangen en gevorderd of aantoonbare intolerantie hebben voor goedgekeurde gerichte therapie.
• Patiënten met NSCLC met een bekende oncogene driver (inclusief maar niet beperkt tot EGFR-, ALK-, ROS-, MET-veranderingen) moeten een driver-specifieke therapie hebben gekregen en zijn verder gevorderd.
• Niet meer dan 5 eerdere therapielijnen.

Andere criteria

• De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
• Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.

• Nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een niet eerder bestraalde tumorlaesie hebben verstrekt om een ​​tumorbiopsie te ondergaan (kern-, punch-, incisie- of excisiebiopsie).

  o Biopsie moet voldoen aan minimale bemonsteringscriteria.

• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet binnen 28 dagen voorafgaand aan de datum van inschrijving worden uitgevoerd.
• Voldoende orgaanfunctie. Screeningslabs verkregen binnen 4 weken van Cyclus 1 dag 1
• Proteïnurie van meer dan 1 gram in een periode van 24 uur.
• Een pan-immuunontsteking (PIV) grenswaarde van 1200 (verkregen in laboratoria tijdens screening)
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
• Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.
• Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Voorgeschiedenis van allergie en/of overgevoeligheid en/of andere klinisch significante geneesmiddelbijwerkingen op heparine of andere antistollingsmiddelen, of op een monoklonaal antilichaam.

• Gebruik van heparine (inclusief laagmoleculaire heparine en/of fondaparinux) binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving.

  o Patiënten die momenteel heparine met een laag molecuulgewicht (of fondaparinux of een ander heparineproduct) krijgen voor therapeutische antistolling, kunnen worden ingeschreven als ze bij de screening negatief hebben getest op anti-heparine-antilichamen.

• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie, immunosuppressie en/of krijgt systemische steroïdtherapie of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.

• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

  • Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
  • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
  • Opmerking: proefpersonen met auto-immuunziekten van graad 4 terwijl ze eerdere immunotherapie kregen, worden uitgesloten. Proefpersonen die auto-immuunziekten van graad ≤ 3 ontwikkelden, kunnen deelnemen als de stoornis is verdwenen tot graad ≤ 1 en de proefpersoon gedurende ten minste 2 weken geen systemische steroïden meer heeft gekregen in doses > 10 mg/d.

• Actieve (d.w.z. symptomatische of groeiende) metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).

  • Opmerking: Proefpersonen met behandelde en stabiele CZS-metastasen mogen zich inschrijven. Stabiliteit voor eerder behandelde CZS-aandoening moet worden beoordeeld op een onderzoek met contrastversterkte beeldvorming, niet eerder dan 14 dagen na gegevens van definitieve radiotherapie en/of chirurgie voor CZS-aandoening.
  • Opmerking: Proefpersonen met leptomeningeale carcinomatose zijn uitgesloten.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan (of gepland staat te ondergaan).

• Heeft een systemische ziekte die systemische farmacologische doses corticosteroïden van meer dan 10 mg prednison per dag (of equivalent) vereist.

  • Opmerking: proefpersonen die momenteel steroïden krijgen in een dosis van ≤10 mg per dag, hoeven niet te stoppen met steroïden voorafgaand aan inschrijving.
  • Opmerking: proefpersonen die topische, oftalmologische en inhalatiesteroïden nodig hebben, worden niet uitgesloten van het onderzoek.
  • Opmerking: Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren worden niet uitgesloten van het onderzoek.
  • Opmerking: Proefpersonen die om welke reden dan ook actieve immunosuppressie nodig hebben (hoger dan de hierboven besproken dosis steroïden), worden uitgesloten van het onderzoek.
• Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 26 weken na de laatste dosis van de proefbehandeling.

• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).

  o Opmerking: Patiënten met HIV die goed onder controle zijn (ondetecteerbare virale lading en CD4-telling >200 cellen/mm3) die antiretrovirale therapie krijgen, mogen zich inschrijven.

• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd.

  o Opmerking: Proefpersonen met behandelde hepatitis B en/of C zonder tekenen van actieve infectie kunnen worden ingeschreven.

• Heeft een voorgeschiedenis van significante hartaandoeningen, waaronder maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III/IV), ongecontroleerde hypertensie (≥150/90 mmHg) ondanks geschikte antihypertensiva (patiënten met stabiel gecontroleerde hypertensie komen in aanmerking) , onstabiele angina pectoris of myocardinfarct (≤ 6 maanden voorafgaand aan de screening), ongecontroleerde hartritmestoornissen, klinisch significante hartklepopathie die behandeling vereist.
• Ontvangst van levend(e) vaccin(s) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Andere ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende/actieve infectie, actieve interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, waardoor het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zou toenemen en/of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.