Pixatimod (PG545) Plus Nivolumab ved PD-1 residiverende/refraktært metastatisk melanom og NSCLC og med Nivolumab og lavdose cyklofosfamid ved MSS metastatisk kolorektalt karsinom (mCRC)

Inklusjonskriterier:

Generelle inkluderingskriterier

• Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for signering av informert samtykke med avansert/metastatisk kutant melanom, NSCLC eller MSS mCRC som oppfyller følgende kriterier, vil bli registrert i denne studien.

• Mannlige deltakere:

  o En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

• Kvinnelige deltakere:

  • En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:
  • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP); ELLER
  • En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

Kohort 1 (MSS mCRC)

• MSS er definert som 0-1 allelforskyvninger mellom 3-5 tumormikrosatellitter ved bruk av en PCR-basert analyse eller immunhistokjemi.
• Må ha mottatt tidligere behandling med fluoropyrimidin, oksaliplatin og irinotekan.
• Tidligere behandling med anti-PD-1/anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 antistoff er ikke tillatt.
• Tidligere behandling med BRAF/MEK-hemmerbehandling (hvis BRAF mutert) og/eller EGFR-målrettet antistoff (hvis KRAS WT) er tillatt.
• Ikke mer enn 2 tidligere behandlingslinjer for metastatisk sykdom.
• Adjuvant terapi vil telle som 1 tidligere behandlingslinje hvis mottatt innen de siste 6 månedene; men hvis ikke, teller ikke mot tidligere behandlingslinje.
• PIV (pan-immun-inflammasjon) cutoff på 1200 oppnådd på laboratorier oppnådd under screening.

Kohort 2 (PD-1 R/R melanom)

• PD-1 refraktær sykdom som definert som progresjon ved behandling med anti-PD-(L)1-hemmer administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

  • Mottak av minst 2 doser av en godkjent eller undersøkende anti-PD-(L)1-hemmer.
  • Påvist PD etter anti-PD-(L)1-hemmer som definert av RECIST v1.1. Det første beviset på PD skal bekreftes ved en ny vurdering minst 4 uker fra datoen for den første dokumenterte PD, i fravær av rask klinisk progresjon (som definert av kriteriene i underpunktet nedenfor).
  • Progressiv sykdom som er dokumentert innen 12 uker fra siste dose anti-PD-(L)1-hemmer.
• Progressiv sykdom bestemmes i henhold til iRECIST.
• Denne avgjørelsen er tatt av etterforskeren. Når PD er bekreftet, vil den første datoen for PD-dokumentasjon bli ansett som datoen for sykdomsprogresjon.
• Forsøkspersoner som har utviklet seg på/innen 3 måneder med adjuvant behandling med anti-PD-(L)1-hemmer vil bli tillatt; en adjuvant terapi vil telle som 1 tidligere behandlingslinje hvis mottatt innen de siste 6 månedene.
• Tidligere behandling med et anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (CTLA-4) antistoff er tillatt, men ikke nødvendig.
• Tidligere behandling med BRAF/MEK-hemmerbehandling (hvis BRAF er mutert) er tillatt, men ikke nødvendig.
• Ikke mer enn 5 tidligere behandlingslinjer.

Kohort 3 (PD-1 R/R NSCLC)

• PD-1 refraktær sykdom som definert som progresjon ved behandling med anti-PD-(L)1-hemmer administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

  • Har mottatt minst 2 doser av en godkjent eller utprøvende anti-PD-(L)1-hemmer.
  • Har vist PD etter anti-PD-(L)1-hemmer som definert av RECIST v1.1. Det første beviset på PD skal bekreftes ved en ny vurdering minst 4 uker fra datoen for den første dokumenterte PD, i fravær av rask klinisk progresjon (som definert av kriteriene i underpunktet nedenfor).
  • Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose anti-PD-(L)1-hemmer.
• Progressiv sykdom bestemmes i henhold til iRECIST.
• Denne avgjørelsen er tatt av etterforskeren. Når PD er bekreftet, vil den første datoen for PD-dokumentasjon bli ansett som datoen for sykdomsprogresjon.
• Forsøkspersoner som har utviklet seg på/innen 3 måneder med adjuvant behandling med anti-PD-(L)1-hemmer vil bli tillatt; en adjuvant terapi vil telle som 1 tidligere behandlingslinje hvis mottatt innen de siste 6 månedene.
• Tidligere behandling med et anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (CTLA-4) antistoff er tillatt, men ikke nødvendig.
• Tidligere behandling med BRAF/MEK-hemmerbehandling (hvis BRAF er mutert) må ha mottatt og utviklet seg eller ha påviselig intoleranse overfor godkjent målrettet behandling.
• Pasienter med NSCLC med kjent onkogen driver (inkludert men ikke begrenset til EGFR, ALK, ROS, MET-endringer) må ha mottatt og gått videre tidligere enn førerspesifikk behandling.
• Ikke mer enn 5 tidligere behandlingslinjer.

Andre kriterier

• Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen.
• Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.

• Har gitt nyinnhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålet for å gjennomgå tumorbiopsi (kjerne, punch, incisional eller excisional).

  o Biopsi må oppfylle minimale prøvetakingskriterier.

• Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 28 dager før innmeldingsdatoen.
• Tilstrekkelig organfunksjon. Screeninglaboratorier oppnådd innen 4 uker etter syklus 1 dag 1
• Proteinuri over 1 gram i løpet av en 24 timers periode.
• En pan-immun betennelse (PIV) cutoff på 1200 (oppnådd på laboratorier under screening)
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.
• Mannlige forsøkspersoner bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.
• Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første dose av behandlingen.
• Anamnese med allergi og/eller overfølsomhet og/eller annen klinisk signifikant bivirkning mot heparin eller andre antikoagulerende midler, eller mot et hvilket som helst monoklonalt antistoff.

• Bruk av heparin (inkludert lavmolekylært heparin og/eller fondaparinuks) innen 2 uker før innmelding.

  o Pasienter som for tiden får lavmolekylært heparin (eller fondaparinux eller annet heparinprodukt) for terapeutisk antikoagulasjon kan bli registrert hvis de har testet negativt for antiheparinantistoffer ved screening.

• Har en diagnose av immunsvikt, immunsuppresjon og/eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling.

• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.

  • Merk: Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
  • Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet.
  • Merk: Personer med autoimmune lidelser av grad 4 mens de er på tidligere immunterapi vil bli ekskludert. Forsøkspersoner som utviklet autoimmune lidelser av grad ≤ 3 kan melde seg hvis lidelsen har gått over til grad ≤1 og pasienten har vært av med systemiske steroider i doser >10 mg/d i minst 2 uker.

• Aktive (dvs. symptomatisk eller voksende) metastaser i sentralnervesystemet (CNS).

  • Merk: Personer med behandlede og stabile CNS-metastaser har tillatelse til å registrere seg. Stabilitet for tidligere behandlet CNS-sykdom bør vurderes på en kontrastforsterket bildediagnostisk studie innhentet ikke tidligere enn 14 dager fra data om definitiv strålebehandling og/eller kirurgi for CNS-sykdom.
  • Merk: Personer med leptomeningeal karsinomatose er ekskludert.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått (eller planlegges å gjennomgå) potensielt kurativ behandling.

• Har en systemisk sykdom som krever systemiske farmakologiske doser av kortikosteroider større enn 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende).

  • Merk: Personer som for øyeblikket får steroider i en dose på ≤10 mg daglig, trenger ikke å seponere steroider før registrering.
  • Merk: Personer som krever aktuelle, oftalmologiske og inhalasjonssteroider er ikke ekskludert fra studien.
  • Merk: Personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjøgrens syndrom er ikke ekskludert fra studien.
  • Merk: Personer som trenger aktiv immunsuppresjon (større enn steroiddose diskutert ovenfor) av en eller annen grunn er ekskludert fra studien.
• Har tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til og med 26 uker etter siste dose av prøvebehandlingen.

• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).

  o Merk: Personer med HIV som er godt kontrollert (udetekterbar virusmengde og CD4-tall >200 celler/mm3) på antiretroviral terapi har tillatelse til å registrere seg.

• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist.

  o Merk: Personer med behandlet hepatitt B og/eller C uten tegn på aktiv infeksjon kan bli registrert.

• Har en historie med betydelig hjertesykdom inkludert men ikke begrenset til symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III/IV), ukontrollert hypertensjon (≥150/90 mmHg) til tross for passende antihypertensiv medisinering (pasienter med stabilt kontrollert hypertensjon er kvalifisert) , ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt (≤ 6 måneder før screening), ukontrollert hjertearytmi, klinisk signifikant hjerteklaffpati som krever behandling.
• Mottak av levende vaksine(r) innen 30 dager før første dose av prøvebehandling.
• Annen ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående/aktiv infeksjon, aktiv interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øker risikoen for å pådra seg uønskede hendelser betydelig. og/eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.