Пиксатимод (PG545) плюс ниволумаб при рецидивирующей/рефрактерной метастатической меланоме PD-1 и НМРЛ, а также с ниволумабом и низкими дозами циклофосфамида при MSS метастатической колоректальной карциноме (мКРР)

Критерии включения:

Общие критерии включения

• В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия исполнилось 18 лет с прогрессирующей/метастатической меланомой кожи, НМРЛ или MSS mCRC, которые соответствуют следующим критериям.

• Участники мужского пола:

  o Участник мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

• Женщины-участницы:

  • Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:
  • Не женщина детородного возраста (WOCBP); ИЛИ
  • WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Когорта 1 (MSS мКРР)

• MSS определяется как 0-1 аллельный сдвиг среди 3-5 микросателлитных локусов опухоли с использованием анализа на основе ПЦР или иммуногистохимии.
• Должен пройти предшествующую терапию фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.
• Предварительное лечение антителами анти-PD-1/анти-PD-L1 или анти-CTLA-4 не допускается.
• Разрешено предварительное лечение ингибиторами BRAF/MEK (если BRAF мутирован) и/или таргетными антителами к EGFR (если KRAS WT).
• Не более 2 предшествующих линий терапии метастатического заболевания.
• Адъювантная терапия будет считаться 1 предшествующей линией терапии, если она проводилась в течение предшествующих 6 месяцев; но если нет, это не засчитывается в счет предыдущей линии терапии.
• PIV (паниммунное воспаление) пороговое значение 1200, полученное в лабораториях, полученных во время скрининга.

Когорта 2 (меланома PD-1 R/R)

• Рефрактерное заболевание PD-1, определяемое как прогрессирование при лечении ингибитором анти-PD-(L)1, вводимым либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии. Прогрессирование лечения PD-1 определяется соответствием всем следующим критериям:

  • Получение не менее 2 доз одобренного или исследуемого ингибитора анти-PD-(L)1.
  • Продемонстрированная болезнь Паркинсона после применения ингибитора анти-PD-(L)1, как определено в RECIST v1.1. Первоначальные признаки БП должны быть подтверждены повторной оценкой не менее чем через 4 недели с даты первого задокументированного БП при отсутствии быстрого клинического прогрессирования (как определено критериями в подпункте ниже).
  • Прогрессирующее заболевание, подтвержденное в течение 12 недель после приема последней дозы ингибитора анти-PD-(L)1.
• Прогрессирование заболевания определяется по iRECIST.
• Это определение выносит следователь. После подтверждения БП начальная дата документирования БП будет считаться датой прогрессирования заболевания.
• Допускаются субъекты, у которых в течение 3 месяцев после адъювантной терапии ингибитором анти-PD-(L)1 наблюдалось прогрессирование заболевания; адъювантная терапия будет считаться 1 предшествующей линией терапии, если она проводилась в течение предшествующих 6 месяцев.
• Предварительное лечение антителами против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (CTLA-4) допускается, но не является обязательным.
• Предварительное лечение ингибиторами BRAF/MEK (при наличии мутаций BRAF) допускается, но не требуется.
• Не более 5 предшествующих линий терапии.

Когорта 3 (PD-1 R/R NSCLC)

• Рефрактерное заболевание PD-1, определяемое как прогрессирование при лечении ингибитором анти-PD-(L)1, вводимым либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии. Прогрессирование лечения PD-1 определяется соответствием всем следующим критериям:

  • Получил как минимум 2 дозы одобренного или исследуемого ингибитора анти-PD-(L)1.
  • Продемонстрирована болезнь Паркинсона после применения ингибитора анти-PD-(L)1, согласно RECIST v1.1. Первоначальные признаки БП должны быть подтверждены повторной оценкой не менее чем через 4 недели с даты первого задокументированного БП при отсутствии быстрого клинического прогрессирования (как определено критериями в подпункте ниже).
  • Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после последней дозы ингибитора анти-PD-(L)1.
• Прогрессирование заболевания определяется по iRECIST.
• Это определение выносит следователь. После подтверждения БП начальная дата документирования БП будет считаться датой прогрессирования заболевания.
• Допускаются субъекты, у которых в течение 3 месяцев после адъювантной терапии ингибитором анти-PD-(L)1 наблюдалось прогрессирование заболевания; адъювантная терапия будет считаться 1 предшествующей линией терапии, если она проводилась в течение предшествующих 6 месяцев.
• Предварительное лечение антителами против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (CTLA-4) допускается, но не является обязательным.
• Предшествующее лечение ингибиторами BRAF/MEK (если BRAF мутировал) должно быть получено и прогрессировать или иметь доказуемую непереносимость утвержденной таргетной терапии.
• Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известным онкогенным драйвером (включая, помимо прочего, изменения EGFR, ALK, ROS, MET) должны были получать и прогрессировать после терапии, специфичной для драйвера.
• Не более 5 предшествующих линий терапии.

Другие критерии

• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

• Предоставили недавно полученную пункционную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного, для проведения биопсии опухоли (базовой, пункционной, инцизионной или эксцизионной).

  o Биопсия должна соответствовать минимальным критериям отбора проб.

• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 28 дней до даты зачисления.
• Адекватная функция органов. Лабораторный скрининг, полученный в течение 4 недель цикла 1, день 1
• Протеинурия, превышающая 1 грамм в течение 24 часов.
• Пороговое значение паниммунного воспаления (PIV) 1200 (получено в лаборатории во время скрининга)
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Наличие в анамнезе аллергии и/или гиперчувствительности и/или других клинически значимых нежелательных реакций на гепарин или другие антикоагулянты или на любое моноклональное антитело.

• Использование гепарина (включая низкомолекулярный гепарин и/или фондапаринукс) в течение 2 недель до включения в исследование.

  o Пациенты, которые в настоящее время получают низкомолекулярный гепарин (или фондапаринукс, или другой продукт гепарина) для терапевтической антикоагулянтной терапии, могут быть зачислены, если при скрининге у них будет отрицательный результат теста на антигепариновые антитела.

• Имеет диагноз иммунодефицита, иммуносупрессии и/или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
  • Примечание. Субъекты с аутоиммунными нарушениями 4-й степени на предшествующей иммунотерапии будут исключены. Субъекты, у которых развились аутоиммунные расстройства степени ≤ 3, могут быть зачислены, если расстройство разрешилось до степени ≤ 1 и субъект не принимал системные стероиды в дозах> 10 мг / день в течение как минимум 2 недель.

• Активные (то есть симптоматические или растущие) метастазы в центральную нервную систему (ЦНС).

  • Примечание. К участию допускаются субъекты с пролеченными и стабильными метастазами в ЦНС. Стабильность ранее леченного заболевания ЦНС следует оценивать с помощью визуализирующего исследования с контрастным усилением, полученного не ранее чем через 14 дней после окончательной лучевой терапии и/или хирургического вмешательства по поводу заболевания ЦНС.
  • Примечание. Субъекты с лептоменингеальным карциноматозом исключены.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи или рак шейки матки in situ, который подвергся (или планируется пройти) потенциально излечивающему лечению.

• Имеет системное заболевание, которое требует системных фармакологических доз кортикостероидов, превышающих 10 мг преднизона (или его эквивалента) в день.

  • Примечание. Субъектам, которые в настоящее время получают стероиды в дозе ≤10 мг в день, не нужно прекращать прием стероидов до включения в исследование.
  • Примечание. Субъекты, которым требуются местные, офтальмологические и ингаляционные стероиды, не исключаются из исследования.
  • Примечание. Субъекты со стабильным гипотиреозом при заместительной гормональной терапии или синдромом Шегрена не исключаются из исследования.
  • Примечание. Субъекты, которым по какой-либо причине требуется активная иммуносупрессия (доза стероидов выше, чем обсуждалось выше), исключаются из исследования.
• Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 26 недель после последней дозы пробного лечения.

• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).

  o Примечание. К участию допускаются субъекты с хорошо контролируемым ВИЧ (неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 >200 клеток/мм3), получающие антиретровирусную терапию.

• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно].

  o Примечание. Могут быть зачислены субъекты с пролеченным гепатитом B и/или C без признаков активной инфекции.

• Имеет в анамнезе серьезные заболевания сердца, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III/IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), неконтролируемую гипертензию (≥150/90 мм рт. ст.), несмотря на прием соответствующих антигипертензивных препаратов (пациенты со стабильно контролируемой гипертонией имеют право на участие) , нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда (≤ 6 месяцев до скрининга), неконтролируемая сердечная аритмия, клинически значимая вальвопатия сердца, требующая лечения.
• Получение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения.
• Другие неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, текущую/активную инфекцию, активное интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно повышают риск возникновения побочных эффектов. и/или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.