Pixatimod (PG545) plus nivolumab dans le mélanome métastatique PD-1 récidivant/réfractaire et le NSCLC et avec nivolumab et cyclophosphamide à faible dose dans le carcinome colorectal métastatique MSS (mCRC)

Critère d'intégration:

Critères généraux d'inclusion

• Les participants masculins/féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé atteints d'un mélanome cutané avancé/métastatique, d'un CPNPC ou d'un CCRm MSS qui répondent aux critères suivants seront inscrits à cette étude.

• Participants masculins :

  o Un participant de sexe masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

• Participantes féminines :

  • Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :
  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP);OU
  • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Cohorte 1 (MSS mCRC)

• Le MSS est défini comme des déplacements alléliques de 0 à 1 parmi 3 à 5 locus microsatellites tumoraux à l'aide d'un test basé sur la PCR ou d'une immunohistochimie.
• Doit avoir reçu un traitement antérieur avec une fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine et de l'irinotécan.
• Un traitement préalable avec un anticorps anti-PD-1/anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 n'est pas autorisé.
• Un traitement antérieur avec un traitement par inhibiteur de BRAF/MEK (si BRAF muté) et/ou un anticorps ciblé contre l'EGFR (si KRAS WT) est autorisé.
• Pas plus de 2 lignes de traitement antérieures pour la maladie métastatique.
• Le traitement adjuvant comptera comme 1 traitement antérieur s'il a été reçu au cours des 6 mois précédents ; mais si ce n'est pas le cas, cela ne compte pas pour la ligne de traitement antérieure.
• Seuil PIV (pan-immuno-inflammation) de 1200 obtenu sur les laboratoires obtenus lors du dépistage.

Cohorte 2 (mélanome PD-1 R/R)

• Maladie réfractaire au PD-1 définie comme une progression sous traitement avec un inhibiteur anti-PD-(L)1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies. La progression du traitement PD-1 est définie en remplissant tous les critères suivants :

  • Réception d'au moins 2 doses d'un inhibiteur anti-PD-(L)1 approuvé ou expérimental.
  • PD démontré après inhibiteur anti-PD-(L)1 tel que défini par RECIST v1.1. La preuve initiale de la MP doit être confirmée par une deuxième évaluation au moins 4 semaines à compter de la date de la première MP documentée, en l'absence de progression clinique rapide (telle que définie par les critères du sous-point ci-dessous).
  • Maladie évolutive qui a été documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose d'inhibiteur anti-PD-(L)1.
• La progression de la maladie est déterminée selon iRECIST.
• Cette détermination est faite par l'enquêteur. Une fois la PD confirmée, la date initiale de documentation de la PD sera considérée comme la date de progression de la maladie.
• Les sujets qui ont progressé pendant/dans les 3 mois suivant le traitement adjuvant avec un inhibiteur anti-PD-(L)1 seront autorisés ; un traitement adjuvant comptera comme 1 traitement antérieur s'il a été reçu au cours des 6 mois précédents.
• Un traitement préalable avec un anticorps anti-cytotoxique T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) est autorisé mais pas obligatoire.
• Un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF/MEK (si BRAF muté) est autorisé mais pas obligatoire.
• Pas plus de 5 lignes de traitement antérieures.

Cohorte 3 (CPNPC PD-1 R/R)

• Maladie réfractaire au PD-1 définie comme une progression sous traitement avec un inhibiteur anti-PD-(L)1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies. La progression du traitement PD-1 est définie en remplissant tous les critères suivants :

  • A reçu au moins 2 doses d'un inhibiteur anti-PD-(L)1 approuvé ou expérimental.
  • A démontré une MP après un inhibiteur anti-PD-(L)1 tel que défini par RECIST v1.1. La preuve initiale de la MP doit être confirmée par une deuxième évaluation au moins 4 semaines à compter de la date de la première MP documentée, en l'absence de progression clinique rapide (telle que définie par les critères du sous-point ci-dessous).
  • La progression de la maladie a été documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose d'inhibiteur anti-PD-(L)1.
• La progression de la maladie est déterminée selon iRECIST.
• Cette détermination est faite par l'enquêteur. Une fois la PD confirmée, la date initiale de documentation de la PD sera considérée comme la date de progression de la maladie.
• Les sujets qui ont progressé pendant/dans les 3 mois suivant le traitement adjuvant avec un inhibiteur anti-PD-(L)1 seront autorisés ; un traitement adjuvant comptera comme 1 traitement antérieur s'il a été reçu au cours des 6 mois précédents.
• Un traitement préalable avec un anticorps anti-cytotoxique T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) est autorisé mais pas obligatoire.
• Un traitement antérieur avec un traitement par inhibiteur de BRAF/MEK (si BRAF muté) doit avoir reçu et progressé ou présenter une intolérance démontrable au traitement ciblé approuvé.
• Les patients atteints de NSCLC avec conducteur oncogène connu (y compris, mais sans s'y limiter, les altérations EGFR, ALK, ROS, MET) doivent avoir reçu et progressé au-delà d'une thérapie spécifique au conducteur.
• Pas plus de 5 lignes de traitement antérieures.

Autres critères

• Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans ces lésions.

• Avoir fourni une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant pour subir une biopsie tumorale (au trocart, à l'emporte-pièce, incisionnelle ou excisionnelle).

  o La biopsie doit répondre à des critères d'échantillonnage minimaux.

• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 28 jours précédant la date d'inscription.
• Fonction organique adéquate. Laboratoires de dépistage obtenus dans les 4 semaines suivant le cycle 1 jour 1
• Protéinurie dépassant 1 gramme sur une période de 24 heures.
• Un seuil d'inflammation pan-immune (PIV) de 1200 (obtenu en laboratoire lors du dépistage)
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• Antécédents d'allergie et/ou d'hypersensibilité et/ou d'autre réaction indésirable cliniquement significative à l'héparine ou à d'autres agents anticoagulants, ou à tout anticorps monoclonal.

• Utilisation d'héparine (y compris l'héparine de bas poids moléculaire et/ou le fondaparinux) dans les 2 semaines précédant l'inscription.

  o Les patients qui reçoivent actuellement de l'héparine de bas poids moléculaire (ou du fondaparinux ou un autre produit à base d'héparine) pour l'anticoagulation thérapeutique peuvent être inscrits s'ils ont été testés négatifs pour les anticorps anti-héparine lors du dépistage.

• A un diagnostic d'immunodéficience, d'immunosuppression et/ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.

• A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

  • Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
  • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
  • Remarque : Les sujets atteints de troubles auto-immuns de grade 4 alors qu'ils recevaient une immunothérapie antérieure seront exclus. Les sujets qui ont développé des troubles auto-immuns de grade ≤ 3 peuvent s'inscrire si le trouble s'est résolu à un grade ≤ 1 et que le sujet a cessé de prendre des stéroïdes systémiques à des doses> 10 mg / j pendant au moins 2 semaines.

• Métastases actives (c'est-à-dire symptomatiques ou en croissance) du système nerveux central (SNC).

  • Remarque : les sujets présentant des métastases du SNC traitées et stables sont autorisés à s'inscrire. La stabilité d'une maladie du SNC traitée antérieurement doit être évaluée sur une étude d'imagerie à contraste amélioré obtenue au plus tôt 14 jours à partir des données de radiothérapie et/ou de chirurgie définitives pour une maladie du SNC.
  • Remarque : les sujets atteints de carcinose leptoméningée sont exclus.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi (ou est prévu de subir) un traitement potentiellement curatif.

• A une maladie systémique qui nécessite des doses pharmacologiques systémiques de corticostéroïdes supérieures à 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent).

  • Remarque : les sujets qui reçoivent actuellement des stéroïdes à une dose ≤ 10 mg par jour n'ont pas besoin d'arrêter les stéroïdes avant l'inscription.
  • Remarque : les sujets nécessitant des stéroïdes topiques, ophtalmologiques et inhalés ne sont pas exclus de l'étude.
  • Remarque : les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjögren ne sont pas exclus de l'étude.
  • Remarque : Les sujets qui nécessitent une immunosuppression active (supérieure à la dose de stéroïdes mentionnée ci-dessus) pour une raison quelconque sont exclus de l'étude.
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du traitement d'essai.

• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).

  o Remarque : Les sujets dont le VIH est bien contrôlé (charge virale indétectable et taux de CD4 > 200 cellules/mm3) sous traitement antirétroviral sont autorisés à s'inscrire.

• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté.

  o Remarque : les sujets atteints d'hépatite B et/ou C traitée sans signe d'infection active peuvent être inscrits.

• A des antécédents de maladie cardiaque importante, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Classe III / IV), une hypertension non contrôlée (≥ 150 / 90 mmHg) malgré des médicaments antihypertenseurs appropriés (les patients souffrant d'hypertension contrôlée de manière stable sont éligibles) , angor instable ou infarctus du myocarde (≤ 6 mois avant le dépistage), arythmie cardiaque non contrôlée, valvopathie cardiaque cliniquement significative nécessitant un traitement.
• Réception du ou des vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• Autre maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours / active, une maladie pulmonaire interstitielle active, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque d'événements indésirables et/ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.