ALアミロイドーシス患者に対するイサツキシマブとポマリドマイドおよびデキサメタゾンの関連 (IsAMYP)
任意の以前の治療後に VGPR またはそれ以上ではない AL アミロイドーシス患者における、イサツキシマブとポマリドマイドおよびデキサメタゾン (IPd) の有効性を評価する第 2 相、非盲検、多施設共同、単一段階試験
調査の概要
詳細な説明
全身性 AL アミロイドーシスは、さまざまな組織や臓器に誤って折りたたまれたモノクローナル免疫グロブリン遊離軽鎖 (FLC) が沈着することによって引き起こされるまれな疾患です。 これは通常、腫瘍量が少ないクローン性形質細胞障害に関連しています。 AL アミロイドーシスの治療は、主に、モノクローナル FLC を分泌する基礎となる形質細胞クローンの抑制を目的とした化学療法に依存しています。
臓器応答と生存は、AL アミロイドーシスの最近の試験で主要なエンドポイントである血清 FLC の減少によって評価される血液学的応答の程度によって大きく影響されます。 治療の目標は、関与する FLC と正常な FLC との差として定義される 40 mg/L 未満の非常に良好な部分奏効 (VGPR) に少なくとも到達することです。
過去 5 年間で、ダラツムマブやイサツキシマブ (抗 CD38 mAb) などのモノクローナル抗体 (mAb) が、多発性骨髄腫 (MM) 患者に対する画期的な標的療法として登場しました。
CD38 は、シグナル伝達受容体および多機能外部酵素の両方として機能するタイプ II 膜貫通型糖タンパク質です。 CD38 の発現は、MM および AL アミロイドーシス形質細胞で増加します。
ダラツムマブ (DARA) は、プロテアソーム阻害剤 (PI) および免疫調節薬 (IMiD®) に難治性であった RRMM の治療歴が多い患者の単剤療法として最初の承認を受けた IgG 1k ヒト mAb です。 DARA はその後、レナリドマイド/デキサメタゾン 1,2 およびボルテゾミブ/デキサメタゾン 3,4 との併用で、最前線および再発/難治性 (RR) MM 患者の治療に承認されています。
IFM および他のグループは、単剤療法の DARA が再発した AL アミロイドーシス患者に対して安全で効果的であることを以前に実証しました 5。 私たちの前向き第II相研究では、約70～80%の患者に反応が見られましたが、VGPRに達したのは約50%に過ぎませんでした。
形質細胞をポマリドマイドやレナリドマイドなどのIMiD®で処理すると、これらの細胞の表面でCD38レベルの発現が増加することが示されているため、DARA活性はIMiD®で増加する可能性があります。
AL アミロイドーシスでは、イタリアと英国のグループが、特に腎機能不全の患者において、ポマリドマイドがレナリドマイドよりも非常に効果的で忍容性が高いことを示しました 6,7。 ポマリドマイド（4mg）の用量は、MMで使用された用量と同様でした。
したがって、抗 CD38 mAb をポマリドマイドに併用することは、再発した AL アミロイドーシス患者にとって魅力的なレジメンになる可能性があります。
イサツキシマブ (ISA) は、ヒト CD38 受容体上の固有のエピトープに選択的に結合し、複数の作用機序を介して抗形質細胞活性を有する別の IgG1 κ mAb です。 以前の第 1b 相試験では、再発および難治性の多発性骨髄腫患者の約 65% が、イサツキシマブとポマリドマイドおよび低用量デキサメタゾンの併用により、全体的な反応を達成しました。
ポマリドマイド-デキサメタゾンへのイサツキシマブの追加は、RRMM8 の大規模な第 III 相試験で使用されました。 安全性プロファイルも良好であり、これらの結果は、これらの患者における ISA とポマリドマイド (4 mg) およびデキサメタゾンの組み合わせの承認を与えました。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Cécile DEAL
- 電話番号：+33 01 40 21 24 01
- メール：c.deal@myelome.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Léa TABONE
- 電話番号：+33 01 40 21 24 04
- メール：l.tabone@myelome.fr
研究場所
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Amiens、フランス、80054
- まだ募集していません
- CHU Amiens-Picardie
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コンタクト：
- Pierre MOREL, Dr.
- 電話番号：+33 03 22 45 59 14
- メール：Morel.Pierre@chu-amiens.fr
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Angers、フランス
- まだ募集していません
- CHRU - Hôpital du Bocage
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コンタクト：
- Mamoun Dib, Dr
- 電話番号：+33 02 41 35 47 05
- メール：madib@chu-angers.fr
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Caen、フランス
- まだ募集していません
- CHU Caen - Côte de Nacre
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コンタクト：
- Dr. Macro
- 電話番号：02.31.27.21.22
- メール：macro-m@chu-caen.fr
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Grenoble、フランス、38028
- まだ募集していません
- Groupe hospitalier mutualiste de Grenoble
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コンタクト：
- Cécile LEYRONNAS, Dr.
- 電話番号：+33 04 76 70 73 43
- メール：cecile.leyronnas@avec.fr
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Lille、フランス
- まだ募集していません
- CHRU Hôpital Claude Huriez
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コンタクト：
- Salomon MANIER, Dr.
- 電話番号：+33 03 20 44 57 13
- メール：salomon.manier@chru-lille.fr
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Limoges、フランス
- まだ募集していません
- Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Limoges
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コンタクト：
- Pr. Jaccard
- 電話番号：05.55.05.88.62
- メール：arnaud.jaccard@chu-limoges.fr
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Lyon、フランス
- まだ募集していません
- Centre Hospitalier Lyon sud
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コンタクト：
- Dr. Karlin
- 電話番号：04.48.86.43.09
- メール：lionel.karlin@chu-lyon.fr
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Montpellier、フランス
- まだ募集していません
- Hopital Saint Eloi - CHU Montpellier
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コンタクト：
- Dr. Vincent
- 電話番号：04.67.33.83.55
- メール：l-vincent@chu-montpellier.fr
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Nancy、フランス、54500
- まだ募集していません
- Chru Nancy - Hopitaux de Brabois
-
コンタクト：
- Caroline JACQUET, Dr.
- 電話番号：+33 03 83 15 72 95
- メール：c.jacquet@chru-nancy.fr
-
Nantes、フランス
- まだ募集していません
- CHRU Hôtel Dieu
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コンタクト：
- Cyrille Touzeau, Dr
- 電話番号：+33 02 20 08 32 71
- メール：cyrille.touzeau@chu-nantes.fr
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Paris、フランス
- まだ募集していません
- Hôpital Saint Louis
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コンタクト：
- Stéphanie Harel, Dr
- 電話番号：+33 01 42 49 96 92
- メール：stephanie.harel@aphp.fr
-
Paris、フランス、75015
- まだ募集していません
- Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades
-
コンタクト：
- Laurent FRENZEL, Dr.
- 電話番号：+33 01 44 49 52 92
- メール：laurent.frenzel@aphp.fr
-
Poitiers、フランス
- まだ募集していません
- CHU Poitiers - Pôle régional de Cancérologie
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コンタクト：
- Franck Bridoux, Pr
- 電話番号：+33 05 49 44 41 59
- メール：f.bridoux@chu-poitiers.fr
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Rennes、フランス
- まだ募集していません
- CHRU Hopital de Pontchaillou
-
コンタクト：
- Olivier Decaux, Pr
- 電話番号：0299284321
- メール：olivier.decaux@chu-rennes.fr
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Toulouse、フランス
- 募集
- Pôle IUCT Oncopole CHU
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コンタクト：
- Antoine Huart, Dr
- 電話番号：+33 05 61 32 30 29
- メール：huart.a@chu-toulouse.fr
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上
- ALアミロイドーシスの組織学的診断;
- -患者は、アルキル化剤および/またはPI、およびデキサメタゾンを含む少なくとも1つのラインを受けており、包含時にVGPR（またはそれ以上）ではない必要があります（以前にVGPRに達しなかった患者、または前にVGPR以上の患者ただし、包含時に血液学的再発を伴う場合は含めることができます);
- 測定可能な血液疾患：異常なk / l比を伴う、関与するFLCと関与しないFLCの差が50 mg / Lを超える;
- 症候性臓器の関与（心臓、腎臓、肝臓/消化管、末梢神経系）（付録1を参照）;
- -以前の抗腫瘍療法または治験治療からの少なくとも4週間のウォッシュアウト期間、または以前の抗体からの5半減期のいずれか長い方。
-最初の薬物摂取前の5日以内に輸血または成長因子のサポートなしで、最初の薬物摂取前の適切な骨髄機能（C1D1）、次のように定義されます：
- 絶対好中球数≧1000/mm3、
- 血小板≧75000/mm3、
- ヘモグロビン≧8.0g/dL、
次のように定義された適切な臓器機能:
- -血清 ASAT または ALAT ≤ 3.0 X 正常範囲の上限 (ULN)、
- -血清総ビリルビンレベル<1.5 x ULN、直接ビリルビンが≤2.0 x ULNでなければならないギルバート症候群の被験者の場合を除きます。
- ECOGステータス≤2
男性参加者は、介入期間中および IsaPd の最後の投与後少なくとも 5 か月間は避妊を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります。
- 女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、次の条件の少なくとも 1 つが当てはまる場合に参加する資格があります。 -10〜14日以内に少なくとも25 mIU / mLの感度があり、治験薬を開始する前および24時間以内に、治験治療の各サイクルの前に、異性愛者の性交からの禁欲を継続することを約束するか、非常に効果的な出産方法を適用する必要があります治療開始の4週間前、介入期間中、およびIsaPd治療後少なくとも5か月間のコントロール、
- -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または外科的に無菌である、または出産の可能性のある女性患者は、インフォームドコンセントに署名した時点から最後の投与の30日後まで効果的な避妊方法を実践することに同意します治験薬の使用、または性交を完全に控えることに同意する（治験中の各サイクルの開始時に、出産の可能性のあるすべての女性に対して血清妊娠検査を実施する必要があります。 さらに、被験者が生理を逃した場合、または異常な月経出血がある場合、研究者の裁量で研究中いつでも妊娠検査を行うことができます。
- 将来の医療を害することなく患者がいつでも同意を取り消すことができることを理解した上で、標準的な医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、自発的な書面による同意を与える必要があります。
除外基準:
- 非ALアミロイドーシスの存在
- 孤立した軟部組織の関与を伴うALアミロイドーシス
- -骨髄形質細胞> 30％および溶解性骨病変を伴う臨床的に症候性の多発性骨髄腫
- NT-proBNP > 8500 ng/L および hs-トロポニン I > 100 ng/L または hs-トロポニン T > 50 ng/L (心臓ステージ IIIb 患者)
- 抗不整脈治療にもかかわらず、24 時間ホルター心電図で心室性不整脈が繰り返される
- 制御不能な心拍数を伴う慢性心房細動
- 重大な心機能障害; -12か月以内の心筋梗塞;コントロール不良の不安定狭心症
- ALアミロイド心筋症とは関係のない未矯正の弁膜症
- -フリデリシアの式で補正されたQT間隔> 550ミリ秒ペースメーカーなし、
- 透析中
- -G1を超える以前の治療による継続的な毒性（脱毛症および適格基準に記載されているものを除く）（NCI-CTCAE v5.0）
- 仰臥位収縮期血圧 < 90 mmHg、または症候性起立性低血圧。医学的管理にもかかわらず、起立時の収縮期血圧が < 80 mmHg 低下することとして定義されます (つまり、 ミドドリン、フルドロコルチゾン) 容量の枯渇がない場合
- -以前の抗CD38療法またはポマリドマイド療法（ポマリドマイドに不応の場合）
- -IMiD®に対する過敏症は、最初の2サイクルまたは毒性内でIMiD®を停止させる過敏反応として定義され、不寛容の定義を満たしています
- -ステロイド、マンニトール、アルファ化デンプン、ステアリルフマル酸ナトリウム、ヒスチジン（塩基および塩酸塩として）、アルギニン塩酸塩、ポリソルベート80、ポロキサマー188、スクロース、または影響を受けにくい研究治療の他の成分に対する過敏症または不耐性の歴史ステロイドおよびH2遮断薬による前投薬、またはこれらの薬剤によるさらなる治療を禁止する
- -組み入れ日の前3年以内の悪性腫瘍（ALアミロイドーシス以外）の病歴（例外は、皮膚の扁平上皮癌および基底細胞癌、子宮頸部または乳房の上皮内癌、またはその他の非侵襲性病変であるとの意見）治験責任医師は、治験依頼者の医療モニターの同意を得て、3年以内に最小限の再発リスクで治癒したと見なされます)
- -治験責任医師の意見では、患者を過度のリスクにさらすか、研究結果の遵守または解釈を妨げる可能性がある、臨床的に重要で管理されていない病状
- -抗生物質の非経口投与による治療を必要とする活動性の全身感染症および重度の感染症
- -14日以内または治験薬の半減期5日以内に治験薬を受け取った 研究介入の開始前のいずれか長い方。 非常に侵襲性の高い疾患（急性白血病など）の場合、治験依頼者と治験責任医師の間で合意が得られた後、以前の治療による残留毒性がない場合、遅延を短縮することができます
-HIVまたは活動性A型、B型、またはC型肝炎に陽性であることがわかっている：
- コントロールされていない、または活動性の HBV 感染: HBsAg および/または HBV DNA が陽性の患者
注:
-抗HBc IgG陽性（陽性の抗HBの有無にかかわらず）である場合、患者は適格である可能性がありますが、HBsAgおよびHBV DNAは陰性です。
- 以前の感染に関連する抗 HBV 治療が IMP の開始前に開始された場合、抗 HBV 治療とモニタリングは研究治療期間を通じて継続する必要があります。
スクリーニング期間中にHBsAgが陰性でHBV DNAが陽性の患者は、抗ウイルス治療の開始について専門家によって評価されます。HBV DNAが陰性になり、他のすべての研究基準がまだ満たされている場合、研究治療が提案される可能性があります。
- 活動性 HCV 感染: HCV RNA 陽性および抗 HCV 陰性。
注:
IMPの開始前にHCVの抗ウイルス療法を開始し、HCV抗体陽性の患者が適格です。 HCV の抗ウイルス療法は、セロコンバージョンまで治療期間中継続する必要があります。
-抗HCVが陽性で、HCVの抗ウイルス療法を受けていないHCV RNAが検出できない患者は適格です
- 妊娠中または授乳中の女性
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：単段
研究に参加する資格のある患者は、静脈内イサツキシマブ（10 mg / kg）および経口ポマリドマイド4 mgを1日目から21日目まで、デキサメタゾン10〜20 mgを週1、8、 15と22。 各サイクルは 28 日間です。 サイクル 1 の間、イサツキシマブは 1、8、15、および 22 日目に毎週投与され、その後、サイクル 2 から 9 または 12 までの次のサイクルで 1 および 15 日目に投与されます。 個々の患者の治療期間は、9 サイクル完了時の CR、疾患の進行、または許容できない毒性が発生しない限り、12 か月です。 全生存期間のフォローアップ期間は、最後の患者が全生存期間のフォローアップに入ってから 1 年です。 |
患者は、イサツキシマブ、ポマリドマイド、およびデキサメタゾンの組み合わせを9または12サイクル受け取ります。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血液学的反応
時間枠：サイクル 6 の終了時 (各サイクルは 28 日)
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Isa-Pd の 6 サイクル後に達成された血液学的反応 (VGPR またはそれ以上、すなわち dFLC < 40 mg/L、修正 CR* を含む CR、低 dFLC 反応 (dFLC < 10 mg/L)、iFLC < 10 mg/L) を評価する. *: iFLC <ULN で、血清と尿の免疫固定が陰性の場合、正常な uFLC レベルも正常な FLC 比も完全奏効 (CR) には必要ありません。 |
サイクル 6 の終了時 (各サイクルは 28 日)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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全体的な血液学的反応率
時間枠：1回目、2回目、4回目、6回目、9回目、12回目のサイクル終了時（各サイクルは28日）
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病歴に応じてすべての患者を評価するには1 回目、2 回目、4 回目、6 回目、9 回目、12 回目のサイクル。 *: iFLC <ULN で、血清と尿の免疫固定が陰性の場合、正常な uFLC レベルも正常な FLC 比も完全奏効 (CR) には必要ありません。 |
1回目、2回目、4回目、6回目、9回目、12回目のサイクル終了時（各サイクルは28日）
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有効性測定: 無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：介入中および1年時
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包含から進行性疾患または死亡までの時間
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介入中および1年時
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有効性測定: 無再発生存期間 (RFS)
時間枠：介入中
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無再発生存期間 (RFS) を評価するには
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介入中
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有効性測定：臓器反応率（OrRR）
時間枠：1年
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1年での臓器反応率を評価するには
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1年
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有効性測定: 全生存期間 (OS)
時間枠：研究完了後、平均33ヶ月
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最初の封入から死亡までの時間
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研究完了後、平均33ヶ月
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血液学的反応および臓器反応の時間および期間
時間枠：介入中
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血液学的および臓器反応までの時間と期間を評価する
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介入中
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安全分析
時間枠：プロトコル治療の最終投与後30日まで
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治療期間中に発生した有害事象の割合
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プロトコル治療の最終投与後30日まで
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細胞遺伝学的：遺伝的転座 t(11;14) の発生率および血液学的および臓器応答への影響
時間枠：研究完了後、平均33ヶ月
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T(11.14) の影響を評価するには
治療反応に含める際の蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（FISH）によって決定されます。
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研究完了後、平均33ヶ月
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心機能
時間枠：IsaPd の 6 サイクル後、および治療開始から 1 年後、または IsaPd の 12 サイクル (各サイクルは 28 日)。
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NT-proBNP レベルの濃度を評価し、ひずみ変化に対する NT-proBNP レベルの影響を評価します。
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IsaPd の 6 サイクル後、および治療開始から 1 年後、または IsaPd の 12 サイクル (各サイクルは 28 日)。
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腎機能
時間枠：IsaPd 6 サイクル後および治療開始から 1 年後または IsaPd 12 サイクル (各サイクルは 28 日)
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タンパク尿/eGFRに対するアルブミンレベルを評価する。
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IsaPd 6 サイクル後および治療開始から 1 年後または IsaPd 12 サイクル (各サイクルは 28 日)
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生活の質 : ヨーロッパの生活の質 5 次元 (EQ-5D-3L)
時間枠：15ヶ月まで
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患者は、患者の健康状態を評価するために結果を報告しました。 EQ-5D (ヨーロッパの生活の質の 3 次元) は、幅広い健康状態と治療を測定します。 5 つの次元 (可動性、セルフケア、通常の活動、痛み/不快感、不安/抑うつ) と、患者の自己評価による全体的な健康状態を記録するビジュアル アナログ スケールで構成されます。 回答者は、これらの 5 つの側面のそれぞれについて、「問題なし」、「ある程度問題がある」、「非常に問題がある」のいずれかで評価します。 EQ-VAS は、回答者の自己関連の健康状態を垂直の視覚的アナログ スケールで記録します。 EQ-VAS の範囲は、0 (想像できる最悪の健康状態) から 100 (想像できる最高の健康状態) までです。 |
15ヶ月まで
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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最小残存疾患 (MRD)
時間枠：6サイクルの治療終了時または治療開始から1年後（各サイクルは28日）
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CR/修正CR*または低dFLCまたは正常iFLC (iFLC< 10 mg /L) および血液中の質量分析による。 *: iFLC <ULN で、血清と尿の免疫固定が陰性の場合、正常な uFLC レベルも正常な FLC 比も完全奏効 (CR) には必要ありません。 |
6サイクルの治療終了時または治療開始から1年後（各サイクルは28日）
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Arnaud JACCARD, Pr、CHU Limoges
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- IFM 2020-01
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。