Isatuximab 联合泊马度胺和地塞米松治疗 AL 淀粉样变性患者在任何既往治疗后未达到 VGPR 或更好 (IsAMYP)
一项 2 期、开放标签、多中心、单阶段研究，以评估 Isatuximab 联合泊马度胺和地塞米松 (IPd) 在任何既往治疗后未处于 VGPR 或更好的 AL 淀粉样变性患者中的疗效
研究概览
详细说明
系统性 AL 淀粉样变性是一种由错误折叠的单克隆免疫球蛋白游离轻链 (FLC) 在各种组织和器官中沉积引起的罕见疾病。 它通常与低肿瘤负荷的克隆性浆细胞恶液质有关。 AL 淀粉样变性的治疗主要依赖于旨在抑制基础浆细胞克隆分泌单克隆 FLC 的化学疗法。
器官反应和生存受到血液学反应程度的极大影响，该程度通过血清 FLC 的降低来评估，这在最近的 AL 淀粉样变性试验中是主要终点。 治疗的目标是至少达到非常好的部分反应 (VGPR)，定义为受累 FLC 与正常 FLC 之间的差异低于 40 mg/L。
在过去 5 年中，作为多发性骨髓瘤 (MM) 患者的突破性靶向疗法，单克隆抗体 (mAb) 作为 daratumumab 和 Isatuximab（抗 CD38 mAb）出现。
CD38 是一种 II 型跨膜糖蛋白，可作为信号转导受体和多功能胞外酶发挥作用。 CD38 的表达在 MM 和 AL 淀粉样变性浆细胞中增加。
Daratumumab (DARA) 是一种 IgG 1k 人单克隆抗体，最初被批准作为单一疗法用于经过大量预处理的 RRMM 患者，这些患者对蛋白酶体抑制剂 (PI) 和免疫调节药物 (IMiD®) 无效。 此后，DARA 已获批与来那度胺/地塞米松 1,2 和硼替佐米/地塞米松 3,4 联合用于治疗一线和复发/难治性 (RR) MM 患者。
IFM 和其他小组之前证明，DARA 单药治疗对复发性 AL 淀粉样变性患者是安全有效的 5。 我们的前瞻性 II 期研究表明，大约 70% 到 80% 的患者有反应，但只有大约 50% 的患者达到了 VGPR。
用 IMiD® 可以增加 DARA 活性，因为用 IMiD® 处理浆细胞，例如泊马度胺或来那度胺，已被证明可以增加这些细胞表面 CD38 水平的表达。
在 AL 淀粉样变性中，意大利和英国的研究小组证明泊马度胺非常有效并且比来那度胺耐受性更好，尤其是在肾功能不全患者中 6, 7。 泊马度胺 (4 mg) 的剂量类似于 MM 中使用的剂量。
因此，将抗 CD38 mAb 与泊马度胺联合使用对于复发性 AL 淀粉样变性患者来说可能是一种有吸引力的治疗方案。
Isatuximab (ISA) 是另一种 IgG1 κ mAb，可选择性结合人 CD38 受体上的独特表位，并通过多种作用机制具有抗浆细胞活性。 在之前的 1b 期研究中，约 65% 的复发难治性多发性骨髓瘤患者通过 Isatuximab 与 Pomalidomide 和低剂量地塞米松的组合获得了总体反应。
在 RRMM8 中的一项大型 III 期研究中，将 Isatuximab 添加到 Pomalidomide-Dexamethasone 中。 安全性也很好，这些结果批准了 ISA 加 Pomalidomide（4 毫克）和地塞米松的组合用于这些患者。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Cécile DEAL
- 电话号码：+33 01 40 21 24 01
- 邮箱：c.deal@myelome.fr
研究联系人备份
- 姓名：Léa TABONE
- 电话号码：+33 01 40 21 24 04
- 邮箱：l.tabone@myelome.fr
学习地点
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Amiens、法国、80054
- 尚未招聘
- CHU Amiens-Picardie
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接触：
- Pierre MOREL, Dr.
- 电话号码：+33 03 22 45 59 14
- 邮箱：Morel.Pierre@chu-amiens.fr
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Angers、法国
- 尚未招聘
- CHRU - Hôpital du Bocage
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接触：
- Mamoun Dib, Dr
- 电话号码：+33 02 41 35 47 05
- 邮箱：madib@chu-angers.fr
-
Caen、法国
- 尚未招聘
- CHU Caen - Côte de Nacre
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接触：
- Dr. Macro
- 电话号码：02.31.27.21.22
- 邮箱：macro-m@chu-caen.fr
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Grenoble、法国、38028
- 尚未招聘
- Groupe hospitalier mutualiste de Grenoble
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接触：
- Cécile LEYRONNAS, Dr.
- 电话号码：+33 04 76 70 73 43
- 邮箱：cecile.leyronnas@avec.fr
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Lille、法国
- 尚未招聘
- CHRU Hôpital Claude Huriez
-
接触：
- Salomon MANIER, Dr.
- 电话号码：+33 03 20 44 57 13
- 邮箱：salomon.manier@chru-lille.fr
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Limoges、法国
- 尚未招聘
- Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Limoges
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接触：
- Pr. Jaccard
- 电话号码：05.55.05.88.62
- 邮箱：arnaud.jaccard@chu-limoges.fr
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Lyon、法国
- 尚未招聘
- Centre Hospitalier LYON SUD
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接触：
- Dr. Karlin
- 电话号码：04.48.86.43.09
- 邮箱：lionel.karlin@chu-lyon.fr
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Montpellier、法国
- 尚未招聘
- Hopital Saint Eloi - CHU Montpellier
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接触：
- Dr. Vincent
- 电话号码：04.67.33.83.55
- 邮箱：l-vincent@chu-montpellier.fr
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Nancy、法国、54500
- 尚未招聘
- Chru Nancy - Hopitaux de Brabois
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接触：
- Caroline JACQUET, Dr.
- 电话号码：+33 03 83 15 72 95
- 邮箱：c.jacquet@chru-nancy.fr
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Nantes、法国
- 尚未招聘
- CHRU Hôtel Dieu
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接触：
- Cyrille Touzeau, Dr
- 电话号码：+33 02 20 08 32 71
- 邮箱：cyrille.touzeau@chu-nantes.fr
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Paris、法国
- 尚未招聘
- Hopital Saint Louis
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接触：
- Stéphanie Harel, Dr
- 电话号码：+33 01 42 49 96 92
- 邮箱：stephanie.harel@aphp.fr
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Paris、法国、75015
- 尚未招聘
- Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades
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接触：
- Laurent FRENZEL, Dr.
- 电话号码：+33 01 44 49 52 92
- 邮箱：laurent.frenzel@aphp.fr
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Poitiers、法国
- 尚未招聘
- CHU Poitiers - Pôle régional de Cancérologie
-
接触：
- Franck Bridoux, Pr
- 电话号码：+33 05 49 44 41 59
- 邮箱：f.bridoux@chu-poitiers.fr
-
Rennes、法国
- 尚未招聘
- CHRU Hopital de Pontchaillou
-
接触：
- Olivier Decaux, Pr
- 电话号码：0299284321
- 邮箱：olivier.decaux@chu-rennes.fr
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Toulouse、法国
- 招聘中
- Pôle IUCT Oncopole CHU
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接触：
- Antoine Huart, Dr
- 电话号码：+33 05 61 32 30 29
- 邮箱：huart.a@chu-toulouse.fr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄 ≥ 18
- AL淀粉样变性的组织学诊断；
- 患者应该已经接受了至少一种含烷化剂和/或 PI 和地塞米松的治疗线，并且在纳入时未处于 VGPR（或更好）状态（之前未达到 VGPR 的患者，或之前处于 VGPR 或更好状态的患者但可以包括在纳入时血液学复发）；
- 可测量的血液病：受累和未受累的 FLC 之间的差异 > 50 mg/L 且 k/l 比值异常；
- 有症状的器官受累（心脏、肾脏、肝脏/胃肠道、周围神经系统）（见附录 1）；
- 先前抗肿瘤治疗或任何研究治疗至少 4 周的清除期或先前抗体的 5 个半衰期，以较长者为准。
第一次药物摄入前 (C1D1) 有足够的骨髓功能，在第一次药物摄入前 5 天内没有输血或生长因子支持，定义为：
- 中性粒细胞绝对计数≥1000/mm3，
- 血小板≥75000/mm3，
- 血红蛋白 ≥ 8.0 克/分升，
足够的器官功能定义为：
- 血清 ASAT 或 ALAT ≤ 3.0 X 正常范围上限 (ULN)，
- 血清总胆红素水平 < 1.5 x ULN，除非患有吉尔伯特综合征的受试者的直接胆红素应≤ 2.0 x ULN。
- ECOG状态≤2
男性参与者必须同意在干预期间和最后一剂 IsaPd 后至少 5 个月内使用避孕措施，并且在此期间不要捐献精子。
- 如果女性参与者没有怀孕，没有母乳喂养，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加： 不是育龄女性 (FCBP)，或者 FCBP 的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性且在开始研究药物之前的 10 - 14 天内和在开始研究药物治疗之前的 24 小时内以及每个研究治疗周期之前的敏感性至少为 25 mIU/mL，并且必须承诺继续戒断异性性交或采用高效的分娩方法控制开始治疗前 4 周、干预期间和 IsaPd 治疗后至少 5 个月，
- 筛查访视前至少已绝经 1 年、已手术绝育或具有生育潜力的女性患者，同意从签署知情同意书到最后一次给药后 30 天采取有效的避孕方法研究药物，或同意完全放弃性交（必须在研究期间的每个周期开始时对所有有生育能力的女性进行血清妊娠试验。 此外，如果受试者错过月经或有异常月经出血，可在研究期间的任何时间进行妊娠试验，由研究者自行决定）；
- 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须提供自愿的书面同意，并且患者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。
排除标准：
- 存在非 AL 淀粉样变性
- 孤立性软组织受累的 AL 淀粉样变性
- 骨髓浆细胞 >30% 和有临床症状的多发性骨髓瘤伴溶骨性病变
- NT-proBNP > 8500 ng/L 和 hs-肌钙蛋白 I > 100 ng/L 或 hs-肌钙蛋白 T > 50 ng/L（心脏 IIIb 期患者）
- 尽管抗心律失常治疗持续性室性心动过速、心室颤动中止、房室结或窦房结功能不全且无起搏器，但 24 小时 Holter 心电图仍出现重复性室性心律失常
- 心率不受控制的慢性心房颤动
- 明显的心脏功能障碍； 12个月内发生心肌梗塞；不稳定的控制不佳的心绞痛
- 与 AL 淀粉样变性心肌病无关的未矫正瓣膜病
- 通过 Fridericia 公式校正的 QT 间期 >550 毫秒，无起搏器，
- 接受透析
- 任何先前治疗的持续毒性（不包括脱发和资格标准中列出的那些）> G1（NCI-CTCAE v5.0）
- 仰卧收缩压 <90 mmHg，或症状性体位性低血压，定义为尽管进行了医疗管理（即 米多君、氟氢可的松）在没有容量不足的情况下
- 先前的抗 CD38 治疗或泊马度胺治疗（如果对泊马度胺无效）
- 对 IMiD® 的超敏反应定义为导致在第 2 个周期内停止 IMiD® 的任何超敏反应或毒性，这确实符合不耐受定义
- 对类固醇、甘露醇、预胶化淀粉、硬脂酰富马酸钠、组氨酸（作为碱和盐酸盐）、精氨酸盐酸盐、聚山梨醇酯 80、泊洛沙姆 188、蔗糖或研究治疗药物中不适合的任何其他成分过敏或不耐受史使用类固醇和 H2 受体阻滞剂进行术前给药或禁止使用这些药物进行进一步治疗
- 纳入日期前 3 年内有恶性肿瘤病史（AL 淀粉样变性除外）（皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌、宫颈或乳房原位癌或其他非侵入性病变除外）研究者，与申办者的医疗监督员一致，被认为已治愈且 3 年内复发风险极小）
- 研究者认为会使患者面临过度风险或可能干扰研究结果的依从性或解释的任何具有临床意义的、不受控制的医疗条件
- 活动性全身感染和严重感染需要肠外抗生素治疗
- 在开始研究干预前的 14 天内或研究药物的 5 个半衰期内接受过任何研究药物，以较长者为准。 如果是侵袭性很强的疾病（即急性白血病），在申办者和研究者达成协议后，在没有先前治疗的残留毒性的情况下，可以缩短延迟
已知 HIV 阳性或活动性甲型、乙型或丙型肝炎：
- 不受控制或活动性 HBV 感染：HBsAg 和/或 HBV DNA 阳性的患者
注意事项：
如果抗 HBc IgG 阳性（有或没有抗 HBs 阳性）但 HBsAg 和 HBV DNA 为阴性，则患者符合条件。
- 如果在开始 IMP 之前开始与既往感染相关的抗 HBV 治疗，则应在整个研究治疗期间继续进行抗 HBV 治疗和监测。
筛选期间观察到的 HBsAg 阴性和 HBV DNA 阳性的患者将由专科医生评估是否开始抗病毒治疗：如果 HBV DNA 变为阴性且仍满足所有其他研究标准，则可以提出研究治疗。
- 活动性HCV感染：HCV RNA阳性，抗-HCV阴性。
注意事项：
在开始 IMP 之前开始接受 HCV 抗病毒治疗且 HCV 抗体阳性的患者符合条件。 HCV 的抗病毒治疗应在整个治疗期间持续进行，直至发生血清转化。
抗 HCV 阳性且 HCV RNA 检测不到且未接受 HCV 抗病毒治疗的患者符合条件
- 怀孕或哺乳期女性
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：单级
有资格进入研究的患者将在第 1 天至第 21 天接受 9 至 12 个周期（根据反应）静脉注射 Isatuximab（10 mg/kg）和口服 Pomalidomide 4 mg，并在第 1、8、8 天每周接受 10-20 mg 地塞米松15 和 22。 每个周期将持续 28 天。 在第 1 周期期间，Isatuximab 将在第 1、8、15 和 22 天每周给药，然后在第 2 周期至第 9 或 12 的后续周期中的第 1 天和第 15 天给药。 对于每位患者，治疗期为 12 个月，除非在完成 9 个周期后出现 CR、疾病进展或出现不可接受的毒性。 总生存期的随访时间为最后一名患者进入总生存期随访后的 1 年。 |
患者将在 9 或 12 个周期内接受 Isatuximab、泊马度胺和地塞米松的联合治疗。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血液学反应
大体时间：第 6 周期结束时（每个周期为 28 天）
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评估血液学反应（VGPR 或更好，即 dFLC < 40 mg/L，CR 包括改良 CR*，低 dFLC 反应（dFLC < 10 mg/L），iFLC < 10 mg/l）在 6 个周期的 Isa-Pd 后实现. *：如果 iFLC <ULN 且血清和尿液免疫固定呈阴性，则完全缓解 (CR) 不需要正常的 uFLC 水平或正常的 FLC 比率。 |
第 6 周期结束时（每个周期为 28 天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总体血液学反应率
大体时间：第一、二、四、六、九、十二周期结束时（每个周期为28天）
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根据疾病史对所有患者进行评估 总体血液学反应率（VGPR、CR、改良 CR*、低 dFLC 反应（dFLC < 10 mg/L）、iFLC < 10 mg/l 和 PR）第一、第二、第四、第六、第九和第十二个周期。 *：如果 iFLC <ULN 且血清和尿液免疫固定呈阴性，则完全缓解 (CR) 不需要正常的 uFLC 水平或正常的 FLC 比率。 |
第一、二、四、六、九、十二周期结束时（每个周期为28天）
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疗效测量：无进展生存期 (PFS)
大体时间：干预期间和 1 年时
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从纳入到疾病进展或死亡的时间
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干预期间和 1 年时
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疗效测量：无复发生存期 (RFS)
大体时间：干预期间
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评估无复发生存期 (RFS)
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干预期间
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功效测量：器官反应率（OrRR）
大体时间：1年
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评估 1 年时的器官反应率
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1年
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疗效测量：总生存期 (OS)
大体时间：虽然学习完成，平均 33 个月
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从最初纳入到死亡的时间
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虽然学习完成，平均 33 个月
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血液学和器官反应的时间和持续时间
大体时间：干预期间
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评估血液学和器官反应的时间和持续时间
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干预期间
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安全分析
大体时间：直到最后一剂方案治疗后 30 天
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治疗期间不良事件发生率
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直到最后一剂方案治疗后 30 天
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细胞遗传学：遗传易位 t(11;14) 的发生率及其对血液学和器官反应的影响
大体时间：虽然学习完成，平均 33 个月
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评估 t(11.14) 的影响
通过荧光原位杂交 (FISH) 在纳入治疗反应时确定。
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虽然学习完成，平均 33 个月
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心脏功能
大体时间：6 个 IsaPd 周期后和治疗开始后 1 年或 12 个 IsaPd 周期（每个周期为 28 天）。
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评估 NT-proBNP 水平的浓度并评估 NT-proBNP 水平对应变变化的影响。
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6 个 IsaPd 周期后和治疗开始后 1 年或 12 个 IsaPd 周期（每个周期为 28 天）。
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肾功能
大体时间：6 个 IsaPd 周期后和治疗开始后 1 年或 12 个 IsaPd 周期（每个周期为 28 天）
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评估白蛋白水平与蛋白尿/eGFR 的关系。
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6 个 IsaPd 周期后和治疗开始后 1 年或 12 个 IsaPd 周期（每个周期为 28 天）
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生活质量：欧洲生活质量 5 个维度 (EQ-5D-3L)
大体时间：长达 15 个月
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患者报告结果以评估患者的健康状况。 EQ-5D（欧洲生活质量 3 维度）测量范围广泛的健康状况和治疗；它由 5 个维度（活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适、焦虑/抑郁）和一个记录患者自评整体健康状况的视觉模拟量表组成。 受访者从“没问题”、“有些问题”或“极度问题”三个维度分别打分。 EQ-VAS 在垂直的视觉模拟量表上记录受访者的自我相关健康状况。 EQ-VAS 的范围从 0（您能想象到的最差健康状况）到 100（=您能想象到的最好健康状况）。 |
长达 15 个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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微小残留病 (MRD)
大体时间：完成 6 个治疗周期或治疗开始后 1 年（每个周期为 28 天）
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在完成 6 个治疗周期或治疗开始后 1 年时，通过 NGS 评估 CR/改良 CR* 或低 dFLC 或正常 iFLC（iFLC< 10 mg）患者的骨髓和血液中的微小残留病（MRD） /L) 和血液中的质谱法。 *：如果 iFLC <ULN 且血清和尿液免疫固定呈阴性，则完全缓解 (CR) 不需要正常的 uFLC 水平或正常的 FLC 比率。 |
完成 6 个治疗周期或治疗开始后 1 年（每个周期为 28 天）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Arnaud JACCARD, Pr、CHU Limoges
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- IFM 2020-01
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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