Asociación de isatuximab más pomalidomida y dexametasona para pacientes con amiloidosis AL que no están en VGPR o mejor después de cualquier terapia previa (IsAMYP)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18
2. Diagnóstico histológico de amiloidosis AL;
3. Los pacientes deberían haber recibido al menos una línea con un agente alquilante y/o un IP y Dexametasona y no estar en VGPR (o mejor) al momento de la inclusión (pacientes que no alcanzaron VGPR antes, o pacientes en VGPR o mejor antes pero con una recidiva hematológica en el momento de la inclusión puede incluirse);
4. Enfermedad hematológica medible: diferencia entre FLC involucradas y no involucradas > 50 mg/L con una relación k/l anormal;
5. Compromiso orgánico sintomático (corazón, riñón, hígado/tracto GI, sistema nervioso periférico) (Ver Apéndice 1);
6. Período de lavado de al menos 4 semanas desde la terapia antitumoral anterior o cualquier tratamiento en investigación o 5 semividas desde los anticuerpos anteriores, lo que sea más largo.

7. Función adecuada de la médula ósea antes de la toma del primer fármaco (C1D1), sin transfusión ni soporte de factor de crecimiento en los 5 días anteriores a la toma del primer fármaco, definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mm3,
   • Plaquetas ≥ 75000/mm3,
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL,

8. Función adecuada del órgano definida como:

   • Suero ASAT o ALAT ≤ 3.0 X Límite superior del rango normal (ULN),
   • Nivel sérico de bilirrubina total < 1,5 x ULN, a menos que se trate de sujetos con síndrome de Gilbert, en los que la bilirrubina directa debería ser ≤ 2,0 x ULN.
9. Estado ECOG ≤ 2

10. Los participantes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de intervención y durante al menos 5 meses después de la última dosis de IsaPd y abstenerse de donar esperma durante este período.

    • Las participantes femeninas son elegibles para participar si no están embarazadas, no están amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: No es una mujer en edad fértil (FCBP), O una FCBP que debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con un sensibilidad de al menos 25 mIU/mL dentro de los 10 a 14 días anteriores y nuevamente dentro de las 24 horas anteriores al inicio de la medicación del estudio y antes de cada ciclo del tratamiento del estudio y debe comprometerse a continuar con la abstinencia de las relaciones heterosexuales o aplicar un método de parto altamente efectivo control 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante el período de intervención y durante al menos 5 meses después del tratamiento con IsaPd,
    • Las pacientes posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, o estériles quirúrgicamente, o si están en edad fértil, aceptan practicar métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis. del fármaco del estudio, o aceptar abstenerse por completo de tener relaciones sexuales (se debe realizar una prueba de embarazo en suero para todas las mujeres en edad fértil al comienzo de cada ciclo durante el estudio. Además, se puede realizar una prueba de embarazo en cualquier momento durante el estudio a discreción del investigador si un sujeto no tiene un período o tiene un sangrado menstrual inusual);
11. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

1. Presencia de amiloidosis no AL
2. Amiloidosis AL con afectación aislada de partes blandas
3. Células plasmáticas de médula ósea >30% y mieloma múltiple clínicamente sintomático con lesiones óseas líticas
4. NT-proBNP > 8500 ng/L y hs-troponina I > 100 ng/L o hs-troponina T > 50 ng/L (pacientes en estadio cardíaco IIIb)
5. Arritmias ventriculares repetitivas en Holter ECG de 24 h a pesar del tratamiento antiarrítmico Taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular abortada, disfunción del nódulo auriculoventricular o del nódulo sinoauricular sin marcapasos
6. Fibrilación auricular crónica con frecuencia cardíaca descontrolada
7. Disfunción cardíaca significativa; infarto de miocardio dentro de los 12 meses; angina de pecho inestable mal controlada
8. Enfermedad valvular no corregida no relacionada con la miocardiopatía amiloide AL
9. Intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia >550 mseg sin marcapasos,
10. Someterse a diálisis
11. Toxicidad en curso (excluida la alopecia y las enumeradas en los criterios de elegibilidad) de cualquier terapia anterior > G1 (NCI-CTCAE v5.0)
12. Presión arterial sistólica en decúbito supino <90 mmHg, o hipotensión ortostática sintomática, definida como una disminución de la presión arterial sistólica al ponerse de pie de <80 mmHg a pesar del tratamiento médico (es decir, midodrina, fludrocortisonas) en ausencia de hipovolemia
13. Tratamiento previo anti-CD38 o tratamiento con pomalidomida (si es refractario a pomalidomida)
14. Hipersensibilidad a IMiD® definida como cualquier reacción de hipersensibilidad que provoque la interrupción de IMiD® dentro de los 2 primeros ciclos o toxicidad, que cumple la definición de intolerancia
15. Hipersensibilidad o antecedentes de intolerancia a los esteroides, manitol, almidón pregelatinizado, estearil fumarato de sodio, histidina (como base y sal de clorhidrato), clorhidrato de arginina, polisorbato 80, poloxámero 188, sacarosa o cualquiera de los otros componentes del tratamiento del estudio que no son susceptibles de premedicación con esteroides y bloqueadores H2 o prohibiría un tratamiento posterior con estos agentes
16. Antecedentes de malignidad (aparte de la amiloidosis AL) dentro de los 3 años anteriores a la fecha de inclusión (las excepciones son los carcinomas de células escamosas y basales de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama, u otra lesión no invasiva que, en opinión del médico). el investigador, con la concurrencia del monitor médico del patrocinador, se considera curado con un riesgo mínimo de recurrencia dentro de los 3 años)
17. Cualquier condición médica no controlada clínicamente significativa que, en opinión del investigador, expondría al paciente a un riesgo excesivo o podría interferir con el cumplimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
18. Infección sistémica activa e infecciones graves que requieren tratamiento con administración parenteral de antibióticos.
19. Recibió cualquier fármaco en investigación dentro de los 14 días o 5 semividas del fármaco en investigación antes del inicio de la intervención del estudio, lo que sea más largo. En caso de enfermedad muy agresiva (es decir, leucemia aguda), la demora podría acortarse después de un acuerdo entre el patrocinador y el investigador, en ausencia de toxicidades residuales de la terapia anterior.

20. Positivo conocido para VIH o hepatitis A, B o C activa:

    • Infección por VHB no controlada o activa: Pacientes con HBsAg y/o ADN del VHB positivo

    De nota:

    El paciente puede ser elegible si anti-HBc IgG positivo (con o sin anti-HBs positivo) pero HBsAg y HBV DNA son negativos.

    • Si la terapia anti-VHB en relación con una infección anterior se inició antes del inicio de IMP, la terapia anti-VHB y la monitorización deben continuar durante todo el período de tratamiento del estudio.

    Los pacientes con HBsAg negativo y ADN del VHB positivo observados durante el período de selección serán evaluados por un especialista para iniciar un tratamiento antiviral: se podría proponer el tratamiento del estudio si el ADN del VHB se vuelve negativo y aún se cumplen todos los demás criterios del estudio.

    • Infección VHC activa: ARN VHC positivo y anti-VHC negativo.

    De nota:

    Los pacientes con terapia antiviral para el VHC iniciada antes del inicio de IMP y anticuerpos contra el VHC positivos son elegibles. La terapia antiviral para el VHC debe continuar durante todo el período de tratamiento hasta la seroconversión.

    Los pacientes con anti-VHC positivo y ARN del VHC indetectable sin terapia antiviral para el VHC son elegibles

21. Mujeres embarazadas o en período de lactancia