Isatuximab Plus Pomalidomid and Dexamethason Association for pasienter med AL-amyloidose som ikke er i VGPR eller bedre etter noen tidligere terapi (IsAMYP)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18
2. Histologisk diagnose av AL-amyloidose;
3. Pasienter bør ha fått minst én linje med et alkyleringsmiddel og/eller en PI, og deksametason og ikke være i VGPR (eller bedre) på tidspunktet for inkludering (pasienter som ikke nådde VGPR før, eller pasienter i VGPR eller bedre før men med et hematologisk tilbakefall på tidspunktet for inkludering kan inkluderes);
4. Målbar hematologisk sykdom: forskjell mellom involvert og ikke-involvert FLC > 50 mg/L med et unormalt k/l-forhold;
5. Symptomatisk organpåvirkning (hjerte, nyre, lever/GI-kanal, perifert nervesystem) (se vedlegg 1);
6. Utvaskingsperiode på minst 4 uker fra tidligere antitumorbehandling eller eventuell undersøkelsesbehandling eller 5 halveringstider fra tidligere antistoffer, avhengig av hva som er lengst.

7. Tilstrekkelig benmargsfunksjon før 1. legemiddelinntak (C1D1), uten transfusjon eller vekstfaktorstøtte innen 5 dager før 1. legemiddelinntak, definert som:

   • Absolutt antall nøytrofiler ≥ 1000/mm3,
   • Blodplater ≥ 75 000/mm3,
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL,

8. Tilstrekkelig organfunksjon definert som:

   • Serum ASAT eller ALAT ≤ 3,0 X øvre grense for normalområdet (ULN),
   • Serum totalt bilirubinnivå < 1,5 x ULN, med mindre for personer med Gilberts syndrom hvor direkte bilirubin da bør være ≤ 2,0 x ULN.
9. ECOG-status ≤ 2

10. Mannlige deltakere må samtykke i å bruke prevensjon i intervensjonsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose av IsaPd og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

    • Kvinnelige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de ikke er gravide, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder: Ikke en kvinne i fertil alder (FCBP), ELLER en FCBP som må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhet på minst 25 mIU/ml innen 10 - 14 dager før og igjen innen 24 timer før start av studiemedisinering og før hver syklus av studiebehandling og må enten forplikte seg til å fortsette avholdenhet fra heteroseksuelle samleie eller anvende en svært effektiv fødselsmetode kontroll 4 uker før behandlingsstart, i intervensjonsperioden og i minst 5 måneder etter IsaPd-behandling,
    • Kvinnelige pasienter som er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, eller er kirurgisk sterile, eller hvis de er i fertil alder, samtykker i å praktisere effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller godta å avstå fullstendig fra samleie (serumgraviditetstest må utføres for alle kvinner i fertil alder i begynnelsen av hver syklus under studien. I tillegg kan en graviditetstest utføres når som helst i løpet av studien etter etterforskerens skjønn dersom en person uteblir fra menstruasjon eller har uvanlig menstruasjonsblødning);
11. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse av ikke-AL amyloidose
2. AL amyloidose med isolert bløtvevsinvolvering
3. Benmargsplasmaceller >30 % og klinisk symptomatisk multippelt myelom med lytiske benlesjoner
4. NT-proBNP > 8500 ng/L og hs-troponin I > 100 ng/L eller hs-troponin T > 50 ng/L (pasienter i hjertestadium IIIb)
5. Gjentatte ventrikkelarytmier på 24-timers Holter-EKG til tross for antiarytmisk behandling vedvarende ventrikkeltakykardi, avbrutt ventrikkelflimmer, atrioventrikulær nodal eller sinoatrial nodal dysfunksjon uten pacemaker
6. Kronisk atrieflimmer med ukontrollert hjertefrekvens
7. Betydelig hjertedysfunksjon; hjerteinfarkt innen 12 måneder; ustabil dårlig kontrollert angina pectoris
8. Ukorrigert klaffesykdom som ikke er relatert til AL amyloid kardiomyopati
9. QT-intervall som korrigert av Fridericias formel >550 msek uten pacemaker,
10. Gjennomgår dialyse
11. Pågående toksisitet (unntatt alopecia og de som er oppført i kvalifikasjonskriteriene) fra enhver tidligere behandling >G1 (NCI-CTCAE v5.0)
12. Ryggliggende systolisk blodtrykk <90 mm Hg, eller symptomatisk ortostatisk hypotensjon, definert som en reduksjon i systolisk blodtrykk når man står på <80 mmHg til tross for medisinsk behandling (dvs. midodrin, fludrokortisoner) i fravær av volumutarming
13. Tidligere anti-CD38-behandling eller pomalidomidbehandling (hvis refraktær mot pomalidomid)
14. Overfølsomhet overfor IMiD® definert som enhver overfølsomhetsreaksjon som fører til å stoppe IMiD® innen de 2 første syklusene eller toksisitet, som oppfyller intoleransedefinisjonen
15. Overfølsomhet eller historie med intoleranse overfor steroider, mannitol, pregelatinisert stivelse, natriumstearylfumarat, histidin (som base og hydrokloridsalt), argininhydroklorid, polysorbat 80, poloxamer 188, sukrose eller noen av de andre komponentene i studiebehandlingen som ikke er mottagelig for premedisinering med steroider og H2-blokkere eller vil forby ytterligere behandling med disse midlene
16. Anamnese med malignitet (annet enn AL-amyloidose) innen 3 år før inklusjonsdatoen (unntak er plateepitel- og basalcellekarsinomer i huden, karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet, eller annen ikke-invasiv lesjon som etter vurderingen av etterforsker, i samråd med sponsorens medisinske monitor, anses som kurert med minimal risiko for gjentakelse innen 3 år)
17. Alle klinisk signifikante, ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens mening vil utsette pasienten for overdreven risiko eller kan forstyrre etterlevelse eller tolkning av studieresultatene
18. Aktiv systemisk infeksjon og alvorlige infeksjoner som krever behandling med parenteral administrering av antibiotika
19. Fikk et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel innen 14 dager eller 5 halveringstider av undersøkelsesstoffet før oppstart av studieintervensjon, avhengig av hva som er lengst. Ved svært aggressiv sykdom (dvs. akutt leukemi) kan forsinkelsen forkortes etter avtale mellom sponsor og etterforsker, i fravær av gjenværende toksisitet fra tidligere behandling

20. Kjent positiv for HIV eller aktiv hepatitt A, B eller C:

    • Ukontrollert eller aktiv HBV-infeksjon: Pasienter med positivt HBsAg og/eller HBV-DNA

    Av notatet:

    Pasienten kan være kvalifisert hvis anti-HBc IgG-positiv (med eller uten positive anti-HB-er), men HBsAg og HBV-DNA er negative.

    • Hvis anti-HBV-terapi i forhold til tidligere infeksjon ble startet før oppstart av IMP, bør anti-HBV-behandlingen og overvåkingen fortsette gjennom hele studiebehandlingsperioden.

    Pasienter med negativt HBsAg og positivt HBV-DNA observert under screeningsperioden vil bli evaluert av en spesialist for oppstart av antiviral behandling: studiebehandling kan foreslås dersom HBV-DNA blir negativt og alle de andre studiekriteriene fortsatt er oppfylt.

    • Aktiv HCV-infeksjon: positiv HCV-RNA og negativ anti-HCV.

    Av notatet:

    Pasienter med antiviral behandling for HCV startet før oppstart av IMP og positive HCV-antistoffer er kvalifisert. Den antivirale behandlingen for HCV bør fortsette gjennom hele behandlingsperioden frem til serokonversjon.

    Pasienter med positiv anti-HCV og uoppdagelig HCV RNA uten antiviral behandling for HCV er kvalifisert

21. Gravide eller ammende kvinner