PI3K (PIK3CA、PIK3R1) および/または PTEN 変化のある選択された ER+ および/または PR+ 癌における PI3K 阻害剤コパンリシブとフルベストラントの併用の第 2 相試験

包含基準:

1. 組織学的にER+および/またはPR+が確認された進行性または転移性固形がん（卵巣がん（コホート1）、子宮内膜がん（コホート2）、または乳がん（コホート3）を含む）（図1）。 ER および/または PR 陽性は、任意の強度の免疫組織化学的染色が 10% 以上であると定義されます。 コホート 3 は、ステージ 1 およびステージ 2 で PI3Ki の投与を受けていない少なくとも 7 人の患者を含むように強化されます。
2. 腫瘍組織における 1 つ以上の PI3K および/または PTEN 変化の存在。 遺伝子変異には、PIK3CA 機能獲得変異、PIK3R1 機能喪失変異、PTEN 機能喪失変異、および PTEN 欠失が含まれます。
3. RECIST 1.1 に基づく測定可能な疾患。
4. 患者（または該当する場合は法的に認められる代理人）は、研究に対して書面によるインフォームドコンセントを提供します。
5. インフォームドコンセントに署名した日の年齢が 18 歳以上の女性または男性。
6. 患者には生存期間を延長することが知られている利用可能な標準治療がないか、そのような治療の候補者ではありません。 コホート 3 の場合のみ、aPI3Ki またはエベロリムスによる事前の治療は必要なく、事前の PI3Ki またはエベロリムスの有無にかかわらず患者は登録の資格があります。
7. 利用可能な場合は、PI3K および PTEN 変化の分析に適したアーカイブされた腫瘍組織。
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータスが 2 以下。

9. 以下に定義されている臓器および骨髄の適切な機能:

   1. ヘモグロビン ≥9.0 g/dL
   2. 絶対好中球数 ≥1.5 × 109/L
   3. 血小板数 ≥100 × 109/L
   4. 総ビリルビン (TB) ≤1.5 × 制度上の正常上限値 (ULN)。結核が3×ULN以下である既知のギルバート病患者も登録可能)
   5. アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST)/アラニン トランスアミナーゼ (ALT) ≤ 3 × ULN。 患者に肝転移がある場合、AST および ALT ≤5.0 × ULN。
   6. クレアチニン ≤1.5 x ULN
   7. 国際正規化比率 ≤1.5。
10. 空腹時血糖値 ≤ 140 mg/dL およびヘモグロビン A1c ≤ 8.5% (両方の基準を満たす必要があります)。
11. 心臓駆出率 ≥45%。
12. 妊娠の可能性のある女性は、治療開始前 14 日以内に血清または尿の妊娠検査 (最低感度 25 IU/L または同等単位のヒト絨毛性ゴナドトロピン [HCG]) が陰性でなければなりません。および/または閉経後の女性は、一定期間無月経でなければなりません。少なくとも 12 か月は出産の可能性がないと考えられます。 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、治験薬の最後の投与後少なくとも150日までの治験期間中、2つの非常に効果的な避妊方法の使用に同意し、約束しなければなりません。 許容される方法とは、単独または組み合わせて、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) 結果となる方法と定義されます。たとえば、外科的滅菌、子宮内避妊具、ホルモン避妊と併用などです。バリア方式。 全身的に作用するホルモン避妊薬を使用している女性は、バリア方法を追加する必要があります。 特定の国では（法律で許可されている場合）、WOCBP はこの研究への参加期間中、異性間の性的禁欲を遵守することに同意する場合があります。
13. 男性患者と妊娠の可能性のある女性パートナーは、最後の投与後少なくとも90日まで、研究期間を通じてバリア型避妊法（例、殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬を備えたコンドーム）を使用することに同意し、約束しなければならない。子宮内避妊具またはホルモン避妊薬のいずれかを使用し、治験薬の最後の投与後少なくとも90日まで継続する女性パートナーに加えて、治験薬の投与を継続する。 この基準は、ICF に署名する 6 か月以上前に精管切除術を受けた男性患者については免除される場合があります。
14. 治療および計画された訪問および検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができる。

除外基準:

1. 患者は中枢神経系 (CNS) に関与しています。 患者が以下の 3 つの基準を満たす場合、研究の対象となります。

   1. CNS転移に対する以前の治療（放射線および/または手術を含む）を完了している、および
   2. CNS腫瘍は研究開始前28日間以上放射線学的に安定しており、かつ
   3. 患者は脳転移に対してステロイドや酵素誘発性抗てんかん薬を投与されていない。

2. 患者は、治療開始時に化学療法または他の治験療法（ホルモン剤、生物学的薬剤、標的薬剤を含む）による治療後4週間以上、または半減期が少なくとも5年以上残っている必要があります。

   - 注: 患者が大手術を受けた場合、治験治療を開始する前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復していなければなりません。

3. コホート1および2に対するフルベストラントまたは任意のPI3Kiによる以前の治療。
4. コパンリシブまたはフルベストラント、またはコパンリシブまたはフルベストラントの賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症。
5. 強力なシトクロム P450 (CYP)3A4 誘導剤 (例、リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョーンズワート) または阻害剤 (例、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル、ケトコナゾール、オメプラゾール) の併用。 CYP3A4 の強力な阻害剤および/または誘導剤の使用は、サイクル 1 の -14 日目から研究介入の開始まで許可されません。
6. 患者は現在、治療、予防などのためにワルファリンまたは他のクマリン由来抗凝固薬を受けています。 ヘパリン、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス、またはリバーロキサバンやアピキサバンなどの直接経口抗凝固薬による治療は許可されています。
7. 進行している、または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍。
8. 研究の結果を混乱させる可能性がある、研究の全期間にわたる患者の参加を妨げる可能性がある、または参加することが患者にとって最善の利益ではないと考えられる、何らかの状態、治療法、または臨床検査値の異常の履歴または現在の証拠治療する調査員の。
9. 研究の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害。
10. ヒト免疫不全ウイルス感染症の既知の病歴。
11. 病歴または現在の症候性肺炎。

12. 以下のいずれかを含む、臨床的に重大な制御されていない心臓病および/または最近の心臓イベントがある：

    1. -研究参加前12か月以内の狭心症、症候性心膜炎、または心筋梗塞の病歴
    2. 記録されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会の機能分類 III ～ IV）
    3. 心筋症の記録がある
    4. 過去12か月間の心室性不整脈、上室性不整脈、結節性不整脈、または伝導異常などの心臓不整脈の病歴
    5. 30分以上の間隔で1回の来院中に降圧薬の投与の有無にかかわらず、収縮期血圧（BP）≧140 mmHgおよび/または拡張期血圧≧90 mmHgによって定義される制御不能な高血圧。 降圧薬の開始または調整はスクリーニングの前に許可されます。
13. 1 型糖尿病。
14. コントロールされていない2型糖尿病。
15. ベースラインでサイトメガロウイルス (CMV) ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 検査が陽性。

16. 活動性B型肝炎ウイルス（HBV、慢性または急性、スクリーニング時にB型肝炎表面抗原[HbsAg]検査が既知の陽性であると定義される）または治療が必要なC型肝炎感染。

    • 過去にHBV感染歴がある、またはHBV感染が回復した参加者（B型肝炎コア抗体[HbcAb]が存在し、HbsAgが存在しないことと定義される）は、HBV DNAが陰性であれば参加資格がある。
    • C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性の参加者は、PCR検査でHCV RNAが陰性の場合にのみ参加資格がある。