Studie fáze 2 inhibitoru PI3K Copanlisib v kombinaci s fulvestrantem u vybraných nádorů ER+ a/nebo PR+ s PI3K (PIK3CA, PIK3R1) a/nebo změnami PTEN

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený ER+ a/nebo PR+ pokročilý nebo metastatický solidní karcinom včetně karcinomu vaječníků (skupina 1), karcinomu endometria (kohorta 2) nebo karcinomu prsu (kohorta 3) (obrázek 1). Pozitivita ER a/nebo PR je definována jako >10% imunohistochemické zabarvení jakékoli intenzity. Kohorta 3 bude obohacena tak, aby zahrnovala alespoň 7 pacientů naivních na jakoukoli PI3Ki ve fázi 1 a také ve fázi 2.
2. Přítomnost jedné nebo více změn PI3K a/nebo PTEN v nádorové tkáni. Genetické změny budou zahrnovat PIK3CA zisk funkčních mutací, PIK3R1 ztrátu funkčních mutací, PTEN ztrátu funkčních mutací a PTEN delece.
3. Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1.
4. Pacient (nebo právně přijatelný zástupce, pokud je to relevantní) poskytuje písemný informovaný souhlas se studií.
5. Žena nebo muž starší 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
6. Pacienti nemají žádnou dostupnou standardní terapii, o které je známo, že by prodlužovala přežití, nebo nejsou kandidáty na takovou terapii. Pouze pro kohortu 3 není nutná předchozí léčba aPI3Ki nebo everolimem a pacienti s předchozím PI3Ki nebo everolimem nebo bez nich budou kvalifikováni pro zařazení
7. Adekvátní archivovaná nádorová tkáň pro analýzu změn PI3K a PTEN, pokud je k dispozici.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   2. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l
   3. Počet krevních destiček ≥100 × 109/l
   4. Celkový bilirubin (TB) ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN); Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají TBC ≤3 × ULN)
   5. Aspartáttransamináza (AST)/alanintransamináza (ALT) ≤3 × ULN. Pokud má pacient jaterní metastázy, AST a ALT ≤ 5,0 × ULN.
   6. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   7. Mezinárodní normalizovaný poměr ≤1,5.
10. Glykémie nalačno ≤ 140 mg/dl a hemoglobin A1c ≤ 8,5 % (musí být splněna obě kritéria).
11. Srdeční ejekční frakce ≥ 45 %.
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 14 dnů před zahájením léčby a/nebo ženy po menopauze musí mít amenoreu při alespoň 12 měsíců, aby se uvažovalo o možnosti neplodit děti. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit a zavázat se k používání 2 vysoce účinných metod antikoncepce po celou dobu trvání studie až do alespoň 150 dnů po poslední dávce studovaného léku. Přijatelné metody jsou definovány jako ty, které vedou, samostatně nebo v kombinaci, k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používají důsledně a správně, jako je chirurgická sterilizace, nitroděložní tělísko nebo hormonální antikoncepce v kombinaci s bariérová metoda. Ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci by měly přidat bariérovou metodu. V některých zemích (pokud to povoluje zákon) může WOCBP souhlasit s dodržováním heterosexuální sexuální abstinence v době účasti v této studii.
13. Pacienti mužského pohlaví a jejich partnerky ve fertilním věku musí souhlasit a zavázat se k používání bariérové ​​antikoncepce (např. kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem) po celou dobu trvání studie až do alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaný lék, kromě toho, že jejich partnerky užívají buď nitroděložní tělísko nebo hormonální antikoncepci a pokračují alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Od tohoto kritéria lze upustit u pacientů mužského pohlaví, kteří podstoupili vazektomii > 6 měsíců před podpisem ICF.
14. Ochotný a schopný dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient má postiženou centrální nervovou soustavu (CNS). Pokud pacient splňuje následující 3 kritéria, je způsobilý pro studii:

   1. Dokončená předchozí terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) pro metastázy do CNS a
   2. Nádor CNS je radiologicky stabilní po dobu ≥28 dnů před zahájením studie a
   3. Pacient nedostává steroidy a antiepileptika indukující enzymy na mozkové metastázy.

2. V době zahájení léčby musí být u pacientů ≥ 4 týdny nebo alespoň 5 poločasů po léčbě jakoukoli chemoterapií nebo jinou hodnocenou terapií včetně hormonálních, biologických nebo cílených látek.

   - POZNÁMKA: Pokud pacient podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

3. Předchozí léčba fulvestrantem nebo jakýmkoli PI3Ki pro kohorty 1 a 2.
4. Známá hypersenzitivita na kopanlisib nebo fulvestrant nebo na kteroukoli pomocnou látku kopanlisibu nebo fulvestrantu.
5. Současné užívání silných induktorů cytochromu P450 (CYP)3A4 (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) nebo inhibitorů (např. ritonavir, saquinavir, nelfinavir, bocetokonazol, telarazolevir, ketorazolevir). Použití silných inhibitorů a/nebo induktorů CYP3A4 není povoleno ode dne -14 cyklu 1 do začátku intervence studie.
6. Pacient v současné době dostává warfarin nebo jiná antikoagulancia odvozená od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem, fondaparinuxem nebo přímými perorálními antikoagulancii, jako je rivaroxaban nebo apixaban.
7. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu.
8. Anamnéza nebo současné důkazy o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se ošetřujícího vyšetřovatele.
9. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
10. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience.
11. Anamnéza nebo současná symptomatická pneumonitida.

12. Má klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávné srdeční příhody, včetně některého z následujících:

    1. Anamnéza anginy pectoris, symptomatická perikarditida nebo infarkt myokardu během 12 měsíců před vstupem do studie
    2. Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
    3. Dokumentovaná kardiomyopatie
    4. Anamnéza jakékoli srdeční arytmie, např. ventrikulární, supraventrikulární, nodální arytmie nebo abnormalita vedení v předchozích 12 měsících
    5. Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (TK) ≥140 mmHg a/nebo diastolickým TK ≥90 mmHg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní v průběhu jedné návštěvy kliniky v intervalech ≥30 minut. Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem.
13. Diabetes mellitus 1. typu.
14. Nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu.
15. Pozitivní cytomegalovirový (CMV) test polymerázové řetězové reakce (PCR) na začátku.

16. Aktivní virus hepatitidy B (HBV; chronický nebo akutní; definovaný jako známý pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg] v době screeningu) nebo infekce hepatitidy C vyžadující léčbu.

    • Účastníci s prodělanou infekcí HBV nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [HbcAb] a nepřítomnost HbsAg) jsou způsobilí, pokud je HBV DNA negativní.
    • Účastníci s pozitivní protilátkou proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.