Fas 2-studie av PI3K-hämmare Copanlisib i kombination med fulvestrant vid utvalda ER+- och/eller PR+-cancer med PI3K (PIK3CA, PIK3R1) och/eller PTEN-förändringar

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad ER+ och/eller PR+ avancerad eller metastaserad solid cancer inklusive äggstockscancer (kohort 1), endometriecancer (kohort 2) eller bröstcancer (kohort 3) (Figur 1). ER- och/eller PR-positivitet definieras som >10 % immunhistokemisk färgning oavsett intensitet. Kohort 3 kommer att berikas för att inkludera minst 7 patienter som är naiva för någon PI3Ki i steg 1 och även i steg 2.
2. Förekomst av en eller flera PI3K- och/eller PTEN-förändringar i tumörvävnad. Genetiska förändringar kommer att inkludera PIK3CA-förstärkning av funktionsmutationer, PIK3R1-förlust av funktionsmutationer, PTEN-förlust av funktionsmutationer och PTEN-deletioner.
3. Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.
4. Patienten (eller juridiskt godtagbar representant, om tillämpligt) ger skriftligt informerat samtycke till studien.
5. Kvinna eller man >18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
6. Patienter har ingen tillgänglig standardterapi som är känd för att förlänga överlevnaden eller är inte kandidater för en sådan terapi. Endast för kohort 3 krävs inte tidigare behandling med aPI3Ki eller everolimus och patienter med eller utan tidigare PI3Ki eller everolimus kommer att vara kvalificerade för inskrivning
7. Tillräcklig arkiverad tumörvävnad för analys av PI3K- och PTEN-förändringar om tillgängligt.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤2.

9. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   1. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   2. Absolut antal neutrofiler ≥1,5 × 109/L
   3. Trombocytantal ≥100 × 109/L
   4. Totalt bilirubin (TB) ≤1,5 ​​× institutionell övre normalgräns (ULN); Patienter med känd Gilberts sjukdom som har TB ≤3 × ULN kan inkluderas)
   5. Aspartattransaminas (AST)/alanintransaminas (ALT) ≤3 × ULN. Om patienten har levermetastaser, ASAT och ALAT ≤5,0 × ULN.
   6. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN
   7. Internationellt normaliserat förhållande ≤1,5.
10. Fastande blodsocker ≤140 mg/dL och hemoglobin A1c ≤8,5 % (båda kriterierna måste uppfyllas).
11. Hjärtutdrivningsfraktion ≥45%.
12. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) inom 14 dagar innan behandlingen påbörjas och/eller postmenopausala kvinnor måste vara amenorroiska under kl. minst 12 månader för att anses vara icke-fertil barn. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på och förbinda sig att använda två mycket effektiva preventivmetoder under hela studiens varaktighet fram till minst 150 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Acceptabla metoder definieras som de som resulterar, ensamma eller i kombination, i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt, såsom kirurgisk sterilisering, en intrauterin enhet eller hormonell preventivmedel i kombination med en barriärmetod. Kvinnor som använder systemiskt verkande hormonella preventivmedel bör lägga till en barriärmetod. I vissa länder (om det är tillåtet enligt lag) kan WOCBP gå med på att följa heterosexuell sexuell avhållsamhet under tiden för deltagande i denna studie.
13. Manliga patienter och deras kvinnliga partner i fertil ålder måste komma överens om och förbinda sig att använda ett barriärpreventivmedel (t.ex. kondom med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium) under hela studiens varaktighet fram till minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, förutom att deras kvinnliga partner använder antingen en intrauterin enhet eller hormonell preventivmedel och fortsätter till minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Detta kriterium kan frångås för manliga patienter som har genomgått en vasektomi > 6 månader innan undertecknande av ICF.
14. Vill och kan följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.

Exklusions kriterier:

1. Patienten är involverad i centrala nervsystemet (CNS). Om patienten uppfyller följande tre kriterier är hon/han berättigad till studien:

   1. Genomförd tidigare behandling (inklusive strålning och/eller kirurgi) för CNS-metastaser, och
   2. CNS-tumören är radiologiskt stabil i ≥28 dagar före studiestart, och
   3. Patienten får inte steroider och enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser.

2. Patienterna måste vara ≥4 veckor eller minst 5 halveringstider efter behandling med någon kemoterapi eller annan prövningsterapi inklusive hormonella, biologiska eller målinriktade medel vid tidpunkten för behandlingsstart.

   - OBS: Om patienten genomgick en större operation måste hon/han ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.

3. Tidigare behandling med fulvestrant eller någon PI3Ki för kohorter 1 och 2.
4. Känd överkänslighet mot copanlisib eller fulvestrant, eller mot något av hjälpämnena i copanlisib eller fulvestrant.
5. Samtidig användning av starka cytokrom P450 (CYP)3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesört) eller inhibitorer (t.ex. ritonavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaeprazole, telaeprazole, omkepreazol). Användning av starka hämmare och/eller inducerare av CYP3A4 är inte tillåten från dag -14 i cykel 1 fram till början av studieinterventionen.
6. Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller annat. Behandling med heparin, lågmolekylärt heparin, fondaparinux eller direkta orala antikoagulantia som rivaroxaban eller apixaban är tillåten.
7. Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling.
8. Historik eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av studien, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i patientens bästa intresse att delta, enligt åsikten av den behandlande utredaren.
9. Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med studiens krav.
10. Känd historia av humant immunbristvirusinfektion.
11. Historik eller aktuell symtomatisk pneumonit.

12. Har kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller nyligen inträffade hjärthändelser, inklusive något av följande:

    1. Historik av angina pectoris, symptomatisk perikardit eller hjärtinfarkt inom 12 månader före studiestart
    2. Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
    3. Dokumenterad kardiomyopati
    4. Historik med hjärtarytmier, t.ex. ventrikulära, supraventrikulära, nodala arytmier eller överledningsstörningar under de senaste 12 månaderna
    5. Okontrollerad hypertoni definierad av ett systoliskt blodtryck (BP) ≥140 mmHg och/eller diastoliskt BP ≥90 mmHg, med eller utan antihypertensiv medicin under loppet av ett klinikbesök med intervaller på ≥30 minuter. Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten före screening.
13. Typ 1 diabetes mellitus.
14. Okontrollerad diabetes mellitus typ 2.
15. Positivt cytomegalovirus (CMV) polymeraskedjereaktion (PCR) test vid baslinjen.

16. Aktivt hepatit B-virus (HBV; kronisk eller akut; definieras som att ha ett känt positivt hepatit B-ytantigen [HbsAg]-test vid tidpunkten för screening) eller hepatit C-infektion som kräver behandling.

    • Deltagare med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HbcAb] och frånvaro av HbsAg) är berättigade om HBV-DNA är negativt.
    • Deltagare med antikroppar mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om PCR är negativ för HCV-RNA.