Фаза 2 исследования ингибитора PI3K копанлисиба в комбинации с фулвестрантом при выбранных ER+ и/или PR+ раковых заболеваниях с PI3K (PIK3CA, PIK3R1) и/или изменениями PTEN

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный ER + и / или PR + прогрессирующий или метастатический солидный рак, включая рак яичников (когорта 1), рак эндометрия (когорта 2) или рак молочной железы (когорта 3) (рис. 1). ER и/или PR-позитивность определяется как иммуногистохимическое окрашивание >10% любой интенсивности. Когорта 3 будет расширена за счет включения не менее 7 пациентов, ранее не получавших какой-либо PI3Ki на стадии 1, а также на стадии 2.
2. Наличие одного или нескольких изменений PI3K и/или PTEN в опухолевой ткани. Генетические изменения будут включать мутации с усилением функции PIK3CA, мутации с потерей функции PIK3R1, мутации с потерей функции PTEN и делеции PTEN.
3. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1.
4. Пациент (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
5. Женщина или мужчина старше 18 лет на день подписания информированного согласия.
6. У пациентов нет доступной стандартной терапии, которая, как известно, продлевает выживаемость, или они не являются кандидатами на такую ​​терапию. Только для когорты 3 предварительное лечение PI3Ki или эверолимусом не требуется, и пациенты с предшествующим PI3Ki или эверолимусом или без них будут квалифицированы для включения в исследование.
7. Адекватная архивная опухолевая ткань для анализа изменений PI3K и PTEN, если таковая имеется.
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.

9. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   1. Гемоглобин ≥9,0 г/дл
   2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л
   3. Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л
   4. Общий билирубин (ТБ) ≤1,5 ​​× установленный верхний предел нормы (ВГН); Могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых ТБ ≤3 × ВГН)
   5. Аспартаттрансаминаза (АСТ)/аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤3 × ВГН. Если у пациента есть метастазы в печень, АСТ и АЛТ ≤5,0 × ВГН.
   6. Креатинин ≤1,5 ​​x ВГН
   7. Международное нормализованное отношение ≤1,5.
10. Глюкоза крови натощак ≤140 мг/дл и гемоглобин A1c ≤8,5% (оба критерия должны быть соблюдены).
11. Фракция сердечного выброса ≥45%.
12. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 14 дней до начала лечения и/или у женщин в постменопаузе должна быть аменорея в течение не менее не менее 12 месяцев считается недетородным. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться и взять на себя обязательство использовать 2 высокоэффективных метода контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования, по крайней мере, до 150 дней после последней дозы исследуемого препарата. Приемлемые методы определяются как те, которые по отдельности или в комбинации приводят к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании, например, хирургическая стерилизация, внутриматочная спираль или гормональная контрацепция в сочетании с барьерный метод. Женщинам, применяющим гормональные контрацептивы системного действия, следует добавить барьерный метод. В некоторых странах (если это разрешено законом) WOCBP может согласиться соблюдать гетеросексуальное половое воздержание во время участия в этом исследовании.
13. Пациенты мужского пола и их партнерши детородного возраста должны согласиться и обязуются использовать барьерную контрацепцию (например, презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием) на протяжении всего исследования, по крайней мере, в течение 90 дней после последней дозы препарата. исследуемый препарат, в дополнение к их партнерам-женщинам, использующим либо внутриматочную спираль, либо гормональную контрацепцию и продолжающимся в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. Этот критерий может быть отменен для пациентов мужского пола, перенесших вазэктомию > 6 месяцев до подписания МКФ.
14. Готовность и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и осмотры.

Критерий исключения:

1. У больного имеется поражение центральной нервной системы (ЦНС). Если пациент соответствует следующим 3 критериям, он подходит для участия в исследовании:

   1. Завершенная предыдущая терапия (включая облучение и/или хирургическое вмешательство) по поводу метастазов в ЦНС, и
   2. Опухоль ЦНС радиологически стабильна в течение ≥28 дней до начала исследования, и
   3. Пациент не получает стероиды и фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты по поводу метастазов в головной мозг.

2. Пациенты должны быть ≥4 недель или по крайней мере 5 периодов полувыведения после лечения любой химиотерапией или другой экспериментальной терапией, включая гормональные, биологические или таргетные агенты на момент начала лечения.

   - ПРИМЕЧАНИЕ. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.

3. Предшествующее лечение фулвестрантом или любым PI3Ki для когорт 1 и 2.
4. Известная гиперчувствительность к копанлисибу или фулвестранту, или к любому из вспомогательных веществ копанлисиба или фулвестранта.
5. Одновременное применение сильных индукторов цитохрома P450 (CYP)3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) или ингибиторов (например, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир, кетоконазол, омепразол). Использование сильных ингибиторов и/или индукторов CYP3A4 не допускается с 14-го дня цикла 1 до начала исследуемого вмешательства.
6. В настоящее время пациент получает варфарин или другие антикоагулянты, производные кумарина, для лечения, профилактики или иным образом. Разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином, фондапаринуксом или пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как ривароксабан или апиксабан.
7. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения.
8. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего следователя.
9. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
10. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека.
11. История или текущий симптоматический пневмонит.

12. Имеет клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или недавние сердечные события, включая любое из следующего:

    1. История стенокардии, симптоматического перикардита или инфаркта миокарда в течение 12 месяцев до включения в исследование
    2. Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    3. Документально подтвержденная кардиомиопатия
    4. Наличие в анамнезе любых сердечных аритмий, например, желудочковых, наджелудочковых, узловых аритмий или нарушений проводимости в течение предшествующих 12 месяцев.
    5. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (АД) ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическим АД ≥90 мм рт.ст., с антигипертензивными препаратами или без них в течение одного визита в клинику с интервалами ≥30 минут. До скрининга разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов.
13. Сахарный диабет 1 типа.
14. Неконтролируемый сахарный диабет 2 типа.
15. Положительный результат теста полимеразной цепной реакции (ПЦР) на цитомегаловирус (ЦМВ) на исходном уровне.

16. Активный вирус гепатита В (ВГВ; хронический или острый; определяется как наличие известного положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HbsAg] во время скрининга) или инфекция гепатита С, требующая лечения.

    • Участники с прошлой инфекцией HBV или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [HbcAb] и отсутствие HbsAg) имеют право на участие, если ДНК HBV отрицательный.
    • Участники с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если ПЦР дает отрицательный результат на РНК ВГС.