Estudio de fase 2 del inhibidor de PI3K copanlisib en combinación con fulvestrant en cánceres ER+ y/o PR+ seleccionados con alteraciones de PI3K (PIK3CA, PIK3R1) y/o PTEN

Criterios de inclusión:

1. Cáncer sólido avanzado o metastásico ER+ y/o PR+ confirmado histológicamente, incluido el cáncer de ovario (cohorte 1), el cáncer de endometrio (cohorte 2) o el cáncer de mama (cohorte 3) (Figura 1). La positividad de ER y/o PR se define como >10% de tinción inmunohistoquímica de cualquier intensidad. La cohorte 3 se enriquecerá para incluir al menos 7 pacientes que no hayan recibido ningún PI3Ki en la Etapa 1 y también en la Etapa 2.
2. Presencia de una o más alteraciones de PI3K y/o PTEN en el tejido tumoral. Las alteraciones genéticas incluirán mutaciones de ganancia de función de PIK3CA, mutaciones de pérdida de función de PIK3R1, mutaciones de pérdida de función de PTEN y deleciones de PTEN.
3. Enfermedad medible según RECIST 1.1.
4. El paciente (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el estudio.
5. Mujer o hombre mayor de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
6. Los pacientes no tienen una terapia estándar disponible que prolongue la supervivencia o no son candidatos para dicha terapia. Solo para la cohorte 3, no se requiere tratamiento previo con aPI3Ki o everolimus y los pacientes con o sin PI3Ki o everolimus previos serán elegibles para la inscripción
7. Tejido tumoral archivado adecuado para el análisis de alteraciones de PI3K y PTEN, si está disponible.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2.

9. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
   3. Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L
   4. Bilirrubina total (TB) ≤1,5 ​​× límite superior institucional de la normalidad (LSN); Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan TB ≤3 × ULN)
   5. Aspartato transaminasa (AST)/alanina transaminasa (ALT) ≤3 × LSN. Si el paciente tiene metástasis hepáticas, AST y ALT ≤5,0 × LSN.
   6. Creatinina ≤1,5 ​​x LSN
   7. Razón internacional normalizada ≤1,5.
10. Glicemia en ayunas ≤140 mg/dL y hemoglobina A1c ≤8,5% (ambos criterios deben cumplirse).
11. Fracción de eyección cardíaca ≥45%.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento y/o las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos menos de 12 meses para ser considerada sin capacidad de procrear. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar de acuerdo y comprometerse con el uso de 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración del estudio hasta al menos 150 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos aceptables se definen como aquellos que resultan, solos o combinados, en una tasa de fracaso baja (es decir, menos del 1 % por año) cuando se usan de manera sistemática y correcta, como la esterilización quirúrgica, un dispositivo intrauterino o la anticoncepción hormonal en combinación con un método de barrera. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales de acción sistémica deben agregar un método de barrera. En ciertos países (si lo permite la ley), WOCBP puede aceptar cumplir con la abstinencia sexual heterosexual durante el tiempo de participación en este estudio.
13. Los pacientes masculinos y sus parejas femeninas en edad fértil deben aceptar y comprometerse a usar un anticonceptivo de barrera (p. ej., condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida) durante la duración del estudio hasta al menos 90 días después de la última dosis de fármaco del estudio, además de que sus parejas femeninas utilicen un dispositivo intrauterino o un anticonceptivo hormonal y continúen hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Este criterio puede no aplicarse a los pacientes varones que se hayan sometido a una vasectomía > 6 meses antes de firmar el ICF.
14. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene afectación del sistema nervioso central (SNC). Si el paciente cumple con los siguientes 3 criterios, es elegible para el estudio:

   1. Terapia previa completada (incluyendo radiación y/o cirugía) para metástasis del SNC, y
   2. El tumor del SNC es radiológicamente estable durante ≥28 días antes del inicio del estudio, y
   3. El paciente no está recibiendo esteroides ni medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales.

2. Los pacientes deben tener ≥4 semanas o al menos 5 vidas medias más allá del tratamiento con cualquier quimioterapia u otra terapia en investigación, incluidos agentes hormonales, biológicos o dirigidos en el momento del inicio del tratamiento.

   - NOTA: Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar el tratamiento del estudio.

3. Tratamiento previo con fulvestrant o cualquier PI3Ki para las cohortes 1 y 2.
4. Hipersensibilidad conocida a copanlisib o fulvestrant, o a alguno de los excipientes de copanlisib o fulvestrant.
5. Uso concomitante de inductores potentes del citocromo P450 (CYP)3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) o inhibidores (p. ej., ritonavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir, ketoconazol, omeprazol). No se permite el uso de inhibidores y/o inductores potentes de CYP3A4 desde el día -14 del ciclo 1 hasta el inicio de la intervención del estudio.
6. El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otros anticoagulantes derivados de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular, fondaparinux o anticoagulantes orales directos como rivaroxabán o apixabán.
7. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.
8. Antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o no sea lo mejor para el paciente participar, en la opinión del investigador tratante.
9. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
10. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
11. Antecedentes o neumonitis sintomática actual.

12. Tiene una enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o eventos cardíacos recientes, incluidos cualquiera de los siguientes:

    1. Antecedentes de angina de pecho, pericarditis sintomática o infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al ingreso al estudio
    2. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
    3. Miocardiopatía documentada
    4. Antecedentes de arritmias cardíacas, por ejemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción en los 12 meses anteriores
    5. Hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (PA) ≥140 mmHg y/o PA diastólica ≥90 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva en el transcurso de una visita a la clínica a intervalos de ≥30 minutos. Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la selección.
13. Diabetes mellitus tipo 1.
14. Diabetes mellitus tipo 2 no controlada.
15. Prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de citomegalovirus (CMV) positiva al inicio del estudio.

16. Virus de la hepatitis B activo (VHB; crónico o agudo; definido como tener una prueba positiva conocida de antígeno de superficie de hepatitis B [HbsAg] en el momento de la detección) o infección por hepatitis C que requiere tratamiento.

    • Los participantes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HbcAb] y ausencia de HbsAg) son elegibles si el ADN del VHB es negativo.
    • Los participantes con anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.