Badanie fazy 2 inhibitora PI3K Copanlisib w skojarzeniu z fulwestrantem w wybranych nowotworach ER+ i/lub PR+ ze zmianami PI3K (PIK3CA, PIK3R1) i/lub PTEN

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie ER+ i/lub PR+ zaawansowany lub przerzutowy rak lity, w tym rak jajnika (kohorta 1), rak endometrium (kohorta 2) lub rak piersi (kohorta 3) (ryc. 1). Dodatni wynik ER i/lub PR definiuje się jako >10% barwienia immunohistochemicznego o dowolnej intensywności. Kohorta 3 zostanie wzbogacona o co najmniej 7 pacjentów nieleczonych wcześniej żadnym PI3Ki w fazie 1, a także w fazie 2.
2. Obecność jednej lub więcej zmian PI3K i/lub PTEN w tkance nowotworowej. Zmiany genetyczne będą obejmować mutacje polegające na wzmocnieniu funkcji PIK3CA, mutacje utraty funkcji PIK3R1, mutacje utraty funkcji PTEN i delecje PTEN.
3. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1.
4. Pacjent (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na badanie.
5. Kobieta lub mężczyzna >18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
6. Pacjenci nie mają dostępnej standardowej terapii, o której wiadomo, że przedłuża przeżycie lub nie są kandydatami do takiej terapii. Tylko dla kohorty 3 wcześniejsze leczenie aPI3Ki lub ewerolimusem nie jest wymagane, a pacjenci z lub bez wcześniejszego leczenia PI3Ki lub ewerolimusem będą kwalifikowani do włączenia
7. Odpowiednie zarchiwizowane tkanki guza do analizy pod kątem zmian PI3K i PTEN, jeśli są dostępne.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

9. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   1. Hemoglobina ≥9,0 g/dl
   2. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 109/l
   3. Liczba płytek krwi ≥100 × 109/l
   4. Bilirubina całkowita (TB) ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN); Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których gruźlica ≤3 × ULN mogą zostać włączeni)
   5. Transaminaza asparaginianowa (AST)/transaminaza alaninowa (ALT) ≤3 × GGN. Jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, AST i ALT ≤5,0 × GGN.
   6. Kreatynina ≤1,5 ​​x GGN
   7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany ≤1,5.
10. Stężenie glukozy we krwi na czczo ≤140 mg/dl i hemoglobina A1c ≤8,5% (oba kryteria muszą być spełnione).
11. Frakcja wyrzutowa serca ≥45%.
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia i (lub) kobiety po menopauzie muszą nie mieć miesiączki przez co najmniej co najmniej 12 miesięcy, aby można było uznać, że nie jest w stanie zajść w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę i zobowiązać się do stosowania 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania, aż do co najmniej 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Akceptowalne metody definiuje się jako te, które, pojedynczo lub w połączeniu, skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), gdy są stosowane konsekwentnie i prawidłowo, takie jak sterylizacja chirurgiczna, wkładka wewnątrzmaciczna lub antykoncepcja hormonalna w połączeniu z metoda barierowa. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym powinny dodatkowo stosować metodę mechaniczną. W niektórych krajach (jeśli zezwala na to prawo) WOCBP może wyrazić zgodę na przestrzeganie heteroseksualnej abstynencji seksualnej w czasie udziału w tym badaniu.
13. Pacjenci płci męskiej i ich partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę i zobowiązać się do stosowania barierowej metody antykoncepcji (np. badanego leku, oprócz ich partnerek stosujących wkładkę wewnątrzmaciczną lub antykoncepcję hormonalną i kontynuujących co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kryterium to można odstąpić od pacjentów płci męskiej, którzy przeszli wazektomię > 6 miesięcy przed podpisaniem ICF.
14. Chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent ma zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Jeśli pacjent spełnia 3 poniższe kryteria, kwalifikuje się do badania:

   1. Ukończona wcześniejsza terapia (w tym radioterapia i/lub operacja) przerzutów do OUN oraz
   2. Guz OUN jest radiologicznie stabilny przez ≥28 dni przed rozpoczęciem badania i
   3. Pacjent nie otrzymuje sterydów i leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu.

2. W momencie rozpoczęcia leczenia pacjenci muszą mieć co najmniej 4 tygodnie lub co najmniej 5 okresów półtrwania poza leczeniem jakąkolwiek chemioterapią lub inną eksperymentalną terapią, w tym lekami hormonalnymi, biologicznymi lub celowanymi.

   - UWAGA: Jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem badanego leczenia.

3. Wcześniejsze leczenie fulwestrantem lub jakimkolwiek PI3Ki dla kohort 1 i 2.
4. Znana nadwrażliwość na kopanlizyb lub fulwestrant lub na którąkolwiek substancję pomocniczą kopanlizybu lub fulwestrantu.
5. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów cytochromu P450 (CYP)3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) lub inhibitorów (np. rytonawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir, ketokonazol, omeprazol). Stosowanie silnych inhibitorów i/lub induktorów CYP3A4 jest niedozwolone od dnia -14 cyklu 1 do rozpoczęcia interwencji w ramach badania.
6. Pacjent obecnie otrzymuje warfarynę lub inne antykoagulanty pochodne kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową, fondaparynuksem lub bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi, takimi jak rywaroksaban lub apiksaban.
7. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.
8. Historia lub aktualne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie.
9. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania.
10. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
11. Historia lub obecne objawowe zapalenie płuc.

12. Ma klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobę serca i/lub niedawno przebyte incydenty sercowe, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Historia dusznicy bolesnej, objawowego zapalenia osierdzia lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania
    2. Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
    3. Udokumentowana kardiomiopatia
    4. Historia jakichkolwiek zaburzeń rytmu serca, np. komorowych, nadkomorowych, węzłowych zaburzeń rytmu lub zaburzeń przewodzenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy
    5. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe BP ≥90 mmHg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez, podczas jednej wizyty w klinice w odstępach ≥30 minut. Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym.
13. Cukrzyca typu 1.
14. Niekontrolowana cukrzyca typu 2.
15. Pozytywny wynik testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) na wirusa cytomegalii (CMV) na początku badania.

16. Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV; przewlekły lub ostry; zdefiniowany jako posiadanie znanego dodatniego wyniku testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg] w czasie badania przesiewowego) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C wymagające leczenia.

    • Uczestnicy z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HbcAb] i brak HbsAg) kwalifikują się, jeśli DNA HBV jest ujemne.
    • Uczestnicy z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny.