Phase-2-Studie des PI3K-Inhibitors Copanlisib in Kombination mit Fulvestrant bei ausgewählten ER+- und/oder PR+-Krebsarten mit PI3K- (PIK3CA, PIK3R1) und/oder PTEN-Veränderungen

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter ER+ und/oder PR+ fortgeschrittener oder metastasierter solider Krebs, einschließlich Eierstockkrebs (Kohorte 1), Endometriumkrebs (Kohorte 2) oder Brustkrebs (Kohorte 3) (Abbildung 1). ER- und/oder PR-Positivität ist definiert als >10 % immunhistochemische Färbung beliebiger Intensität. Kohorte 3 wird um mindestens 7 Patienten erweitert, die weder im Stadium 1 noch im Stadium 2 noch PI3Ki-naiv waren.
2. Vorhandensein einer oder mehrerer PI3K- und/oder PTEN-Veränderungen im Tumorgewebe. Zu den genetischen Veränderungen gehören PIK3CA-Funktionsgewinnmutationen, PIK3R1-Funktionsverlustmutationen, PTEN-Funktionsverlustmutationen und PTEN-Deletionen.
3. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1.
4. Der Patient (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
5. Frau oder Mann > 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
6. Den Patienten steht keine Standardtherapie zur Verfügung, von der bekannt ist, dass sie das Überleben verlängert, oder sie sind keine Kandidaten für eine solche Therapie. Nur für Kohorte 3 ist eine vorherige Behandlung mit aPI3Ki oder Everolimus nicht erforderlich und Patienten mit oder ohne vorherige PI3Ki oder Everolimus sind für die Aufnahme qualifiziert
7. Ausreichend archiviertes Tumorgewebe für die Analyse auf PI3K- und PTEN-Veränderungen, sofern verfügbar.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2.

9. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

   1. Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   2. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 109/L
   3. Thrombozytenzahl ≥100 × 109/L
   4. Gesamtbilirubin (TB) ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit und einer TB ≤ 3 × ULN können eingeschlossen werden.)
   5. Aspartattransaminase (AST)/Alanintransaminase (ALT) ≤3 × ULN. Wenn der Patient Lebermetastasen hat, AST und ALT ≤ 5,0 × ULN.
   6. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN
   7. International normalisiertes Verhältnis ≤1,5.
10. Nüchternblutzucker ≤140 mg/dl und Hämoglobin A1c ≤8,5 % (beide Kriterien müssen erfüllt sein).
11. Herzauswurffraktion ≥45 %.
12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]) vorliegen und/oder Frauen nach der Menopause müssen seit mindestens 14 Jahren amenorrhoisch sein mindestens 12 Monate als nicht gebärfähig gelten. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Verhütungsmethoden während der gesamten Studiendauer bis mindestens 150 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen und sich dazu verpflichten. Akzeptable Methoden sind solche, die allein oder in Kombination bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen, wie z. B. eine chirurgische Sterilisation, ein Intrauterinpessar oder eine hormonelle Empfängnisverhütung in Kombination mit eine Barrieremethode. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. In bestimmten Ländern (sofern gesetzlich zulässig) kann WOCBP zustimmen, während der Teilnahme an dieser Studie heterosexuelle sexuelle Abstinenz einzuhalten.
13. Männliche Patienten und ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen und sich dazu verpflichten, während der gesamten Studiendauer bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis eine Barriere-Verhütungsmethode (z. B. Kondom mit Spermizidschaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen) anzuwenden Studienmedikament, zusätzlich zu ihren Partnerinnen, die entweder ein Intrauterinpessar oder eine hormonelle Empfängnisverhütung anwenden und mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortfahren. Auf dieses Kriterium kann bei männlichen Patienten verzichtet werden, bei denen vor der Unterzeichnung der ICF eine Vasektomie > 6 Monate zurückliegt.
14. Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung sowie geplanter Besuche und Untersuchungen.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient weist eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) auf. Wenn der Patient die folgenden 3 Kriterien erfüllt, ist er/sie für die Studie geeignet:

   1. Abgeschlossene vorherige Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) für ZNS-Metastasen und
   2. Der ZNS-Tumor ist vor Studienbeginn mindestens 28 Tage lang radiologisch stabil
   3. Der Patient erhält keine Steroide und enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen.

2. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mindestens 4 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten nach der Behandlung mit einer Chemotherapie oder einer anderen Prüftherapie, einschließlich hormoneller, biologischer oder zielgerichteter Wirkstoffe, alt sein.

   - HINWEIS: Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er/sie sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

3. Vorherige Behandlung mit Fulvestrant oder einem anderen PI3Ki für die Kohorten 1 und 2.
4. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Copanlisib oder Fulvestrant oder einen der sonstigen Bestandteile von Copanlisib oder Fulvestrant.
5. Gleichzeitige Anwendung starker Cytochrom P450 (CYP)3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) oder Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir, Ketoconazol, Omeprazol). Die Verwendung starker Inhibitoren und/oder Induktoren von CYP3A4 ist ab Tag -14 von Zyklus 1 bis zum Beginn der Studienintervention nicht zulässig.
6. Der Patient erhält derzeit Warfarin oder andere Antikoagulanzien auf Cumarinbasis zur Behandlung, Prophylaxe oder aus anderen Gründen. Eine Therapie mit Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Fondaparinux oder direkten oralen Antikoagulanzien wie Rivaroxaban oder Apixaban ist zulässig.
7. Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.
8. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen, so die Meinung des behandelnden Prüfarztes.
9. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
10. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
11. Anamnese oder aktuelle symptomatische Pneumonitis.

12. Hat eine klinisch bedeutsame, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene Herzereignisse, einschließlich einer der folgenden:

    1. Angina pectoris, symptomatische Perikarditis oder Myokardinfarkt in der Anamnese innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn
    2. Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
    3. Dokumentierte Kardiomyopathie
    4. Vorgeschichte jeglicher Herzrhythmusstörungen, z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Erregungsleitungsstörungen in den letzten 12 Monaten
    5. Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (BP) ≥ 140 mmHg und/oder einen diastolischen Blutdruck ≥ 90 mmHg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente im Verlauf eines Klinikbesuchs in Abständen von ≥ 30 Minuten. Die Einführung oder Anpassung blutdrucksenkender Medikamente ist vor dem Screening zulässig.
13. Diabetes mellitus Typ 1.
14. Unkontrollierter Diabetes mellitus Typ 2.
15. Positiver Cytomegalovirus (CMV)-Polymerasekettenreaktionstest (PCR) zu Studienbeginn.

16. Aktives Hepatitis-B-Virus (HBV; chronisch oder akut; definiert als bekanntermaßen positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HbsAg] zum Zeitpunkt des Screenings) oder eine behandlungsbedürftige Hepatitis-C-Infektion.

    • Teilnehmer mit einer früheren HBV-Infektion oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [HbcAb] und Fehlen von HbsAg) sind teilnahmeberechtigt, wenn die HBV-DNA negativ ist.
    • Teilnehmer mit positiven Antikörpern gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die PCR negativ für HCV-RNA ist.