Fase 2-undersøgelse af PI3K-hæmmer Copanlisib i kombination med fulvestrant i udvalgte ER+- og/eller PR+-kræftformer med PI3K (PIK3CA, PIK3R1) og/eller PTEN-ændringer

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet ER+ og/eller PR+ fremskreden eller metastatisk solid cancer inklusive ovariecancer (kohorte 1), endometriecancer (kohorte 2) eller brystcancer (kohorte 3) (figur 1). ER- og/eller PR-positivitet er defineret som >10 % immunhistokemisk farvning af enhver intensitet. Kohorte 3 vil blive beriget til at omfatte mindst 7 patienter, der er naive over for enhver PI3Ki i trin 1 og også i trin 2.
2. Tilstedeværelse af en eller flere PI3K- og/eller PTEN-ændringer i tumorvæv. Genetiske ændringer vil omfatte PIK3CA-forøgelse af funktionsmutationer, PIK3R1-tab af funktionsmutationer, PTEN-tab af funktionsmutationer og PTEN-deletioner.
3. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1.
4. Patienten (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis relevant) giver skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen.
5. Kvinde eller mand >18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
6. Patienter har ingen tilgængelig standardterapi, der vides at forlænge overlevelse eller er ikke kandidater til en sådan terapi. Kun for kohorte 3 er forudgående behandling med aPI3Ki eller everolimus ikke påkrævet, og patienter med eller uden tidligere PI3Ki eller everolimus vil være kvalificeret til optagelse
7. Tilstrækkeligt arkiveret tumorvæv til analysen for PI3K- og PTEN-ændringer, hvis tilgængeligt.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤2.

9. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   1. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
   2. Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/L
   3. Blodpladeantal ≥100 × 109/L
   4. Total bilirubin (TB) ≤1,5 ​​× institutionel øvre normalgrænse (ULN); Patienter med kendt Gilberts sygdom, som har TB ≤3 × ULN, kan tilmeldes)
   5. Aspartattransaminase (AST)/alanintransaminase (ALT) ≤3 × ULN. Hvis patienten har levermetastaser, ASAT og ALAT ≤5,0 × ULN.
   6. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN
   7. International normaliseret ratio ≤1,5.
10. Fastende blodsukker ≤140 mg/dL og hæmoglobin A1c ≤8,5 % (begge kriterier skal være opfyldt).
11. Hjerteudstødningsfraktion ≥45%.
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 14 dage før påbegyndelse af behandlingen, og/eller postmenopausale kvinder skal være amenoré i kl. mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere og forpligte sig til brugen af ​​2 yderst effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsens varighed indtil mindst 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Acceptable metoder er defineret som dem, der alene eller i kombination resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % pr. år), når de anvendes konsekvent og korrekt, såsom kirurgisk sterilisering, en intrauterin enhed eller hormonel prævention i kombination med en barrieremetode. Kvinder, der bruger systemisk virkende hormonelle præventionsmidler, bør tilføje en barrieremetode. I visse lande (hvis det er tilladt ved lov), kan WOCBP acceptere at overholde heteroseksuel seksuel afholdenhed under deltagelse i denne undersøgelse.
13. Mandlige patienter og deres kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal aftale og forpligte sig til at bruge en barriereprævention (f.eks. kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille) under hele undersøgelsens varighed indtil mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ud over at deres kvindelige partnere bruger enten en intrauterin enhed eller hormonel prævention og fortsætter indtil mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Dette kriterium kan fraviges for mandlige patienter, der har fået foretaget en vasektomi > 6 måneder før underskrivelse af ICF.
14. Villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder at gennemgå behandling og planlagte besøg og undersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten er involveret i centralnervesystemet (CNS). Hvis patienten opfylder følgende 3 kriterier, er hun/han berettiget til undersøgelsen:

   1. Fuldført forudgående behandling (herunder stråling og/eller kirurgi) for CNS-metastaser, og
   2. CNS-tumor er radiologisk stabil i ≥28 dage før studiestart, og
   3. Patienten får ikke steroider og enzym-inducerende antiepileptisk medicin mod hjernemetastaser.

2. Patienter skal være ≥4 uger eller mindst 5 halveringstider efter behandling med kemoterapi eller anden undersøgelsesterapi, inklusive hormonelle, biologiske eller målrettede midler på tidspunktet for behandlingsstart.

   - BEMÆRK: Hvis patienten modtog en større operation, skal hun/han være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, inden undersøgelsesbehandlingen påbegyndes.

3. Forudgående behandling med fulvestrant eller en hvilken som helst PI3Ki for kohorte 1 og 2.
4. Kendt overfølsomhed over for copanlisib eller fulvestrant eller over for et eller flere af hjælpestofferne i copanlisib eller fulvestrant.
5. Samtidig brug af stærke cytokrom P450 (CYP)3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon) eller hæmmere (f.eks. ritonavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, omtoconrazole, telaeprazole, ometopreazole). Anvendelse af stærke hæmmere og/eller inducere af CYP3A4 er ikke tilladt fra dag -14 i cyklus 1 indtil starten af ​​undersøgelsesinterventionen.
6. Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller andre coumarin-afledte antikoagulantia til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin, fondaparinux eller direkte orale antikoagulantia såsom rivaroxaban eller apixaban er tilladt.
7. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling.
8. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter vurderingen af den behandlende efterforsker.
9. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen.
10. Kendt historie med human immundefektvirusinfektion.
11. Anamnese eller aktuel symptomatisk pneumonitis.

12. Har klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylige hjertebegivenheder, herunder en af ​​følgende:

    1. Anamnese med angina pectoris, symptomatisk pericarditis eller myokardieinfarkt inden for 12 måneder før studiestart
    2. Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
    3. Dokumenteret kardiomyopati
    4. Anamnese med alle hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet i de foregående 12 måneder
    5. Ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk blodtryk (BP) ≥140 mmHg og/eller diastolisk BP ≥90 mmHg, med eller uden antihypertensiv medicin i løbet af et klinikbesøg med intervaller på ≥30 minutter. Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening.
13. Type 1 diabetes mellitus.
14. Ukontrolleret type 2 diabetes mellitus.
15. Positiv cytomegalovirus (CMV) polymerasekædereaktion (PCR) test ved baseline.

16. Aktiv hepatitis B-virus (HBV; kronisk eller akut; defineret som at have en kendt positiv hepatitis B-overfladeantigen [HbsAg]-test på screeningstidspunktet) eller hepatitis C-infektion, der kræver behandling.

    • Deltagere med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HbcAb] og fravær af HbsAg) er kvalificerede, hvis HBV-DNA er negativt.
    • Deltagere med positivt for hepatitis C virus (HCV) antistof er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV RNA.