Studio di fase 2 sull'inibitore di PI3K Copanlisib in combinazione con Fulvestrant in tumori ER+ e/o PR+ selezionati con alterazioni di PI3K (PIK3CA, PIK3R1) e/o PTEN

Criterio di inclusione:

1. Cancro solido avanzato o metastatico confermato istologicamente ER+ e/o PR+, incluso carcinoma ovarico (coorte 1), carcinoma endometriale (coorte 2) o carcinoma mammario (coorte 3) (Figura 1). La positività ER e/o PR è definita come colorazione immunoistochimica >10% di qualsiasi intensità. La coorte 3 sarà arricchita per includere almeno 7 pazienti naïve a qualsiasi PI3Ki nella fase 1 e anche nella fase 2.
2. Presenza di una o più alterazioni PI3K e/o PTEN nel tessuto tumorale. Le alterazioni genetiche includeranno mutazioni con guadagno di funzione di PIK3CA, mutazioni con perdita di funzione di PIK3R1, mutazioni con perdita di funzione di PTEN e delezioni di PTEN.
3. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
4. Il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto, se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per lo studio.
5. Femmina o maschio > 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
6. I pazienti non hanno una terapia standard disponibile nota per prolungare la sopravvivenza o non sono candidati per tale terapia. Solo per la coorte 3, non è richiesto un precedente trattamento con aPI3Ki o everolimus e i pazienti con o senza precedente PI3Ki o everolimus saranno qualificati per l'arruolamento
7. Adeguato tessuto tumorale archiviato per l'analisi delle alterazioni PI3K e PTEN, se disponibile.
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

9. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

   1. Emoglobina ≥9,0 g/dL
   2. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L
   3. Conta piastrinica ≥100 × 109/L
   4. Bilirubina totale (TB) ≤1,5 ​​× limite superiore istituzionale della norma (ULN); Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno TB ≤3 × ULN)
   5. Aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) ≤3 × ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, AST e ALT ≤5,0 × ULN.
   6. Creatinina ≤1,5 ​​x ULN
   7. Rapporto normalizzato internazionale ≤1,5.
10. Glicemia a digiuno ≤140 mg/dL ed emoglobina A1c ≤8,5% (devono essere soddisfatti entrambi i criteri).
11. Frazione di eiezione cardiaca ≥45%.
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento e/o le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche per almeno 12 mesi da considerare di potenziale non fertile. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare e impegnarsi a utilizzare 2 metodi altamente efficaci di controllo delle nascite per tutta la durata dello studio fino ad almeno 150 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I metodi accettabili sono definiti come quelli che risultano, da soli o in combinazione, in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto, come la sterilizzazione chirurgica, un dispositivo intrauterino o la contraccezione ormonale in combinazione con un metodo di barriera. Le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica dovrebbero aggiungere un metodo di barriera. In alcuni paesi (se consentito dalla legge), il WOCBP può accettare di rispettare l'astinenza sessuale eterosessuale durante il periodo di partecipazione a questo studio.
13. I pazienti di sesso maschile e le loro partner di sesso femminile in età fertile devono accettare e impegnarsi a utilizzare un contraccettivo di barriera (ad es. Preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida) per tutta la durata dello studio fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di farmaco oggetto dello studio, oltre alle loro partner di sesso femminile, che utilizzino un dispositivo intrauterino o un contraccettivo ormonale e continuino fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Questo criterio può essere derogato per i pazienti di sesso maschile che hanno subito una vasectomia > 6 mesi prima di firmare l'ICF.
14. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, comprese le cure e le visite e gli esami programmati.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha un coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC). Se il paziente soddisfa i seguenti 3 criteri, è idoneo per lo studio:

   1. Terapia precedente completata (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) per metastasi del SNC, e
   2. Il tumore del sistema nervoso centrale è radiologicamente stabile per ≥28 giorni prima dell'inizio dello studio e
   3. Il paziente non sta ricevendo steroidi e farmaci antiepilettici induttori enzimatici per le metastasi cerebrali.

2. I pazienti devono essere ≥4 settimane o almeno 5 emivite oltre il trattamento con qualsiasi chemioterapia o altra terapia sperimentale inclusi agenti ormonali, biologici o mirati al momento dell'inizio del trattamento.

   - NOTA: se il paziente ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

3. Trattamento precedente con fulvestrant o qualsiasi PI3Ki per le coorti 1 e 2.
4. Ipersensibilità nota a copanlisib o fulvestrant o ad uno qualsiasi degli eccipienti di copanlisib o fulvestrant.
5. Uso concomitante di forti induttori del citocromo P450 (CYP)3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) o inibitori (ad es. ritonavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir, ketoconazolo, omeprazolo). L'uso di forti inibitori e/o induttori del CYP3A4 non è consentito dal Giorno -14 del Ciclo 1 fino all'inizio dell'intervento dello studio.
6. Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare, fondaparinux o anticoagulanti orali diretti come rivaroxaban o apixaban.
7. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo.
8. Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
9. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
10. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
11. Storia o polmonite sintomatica in corso.

12. Ha una cardiopatia clinicamente significativa, non controllata e/o eventi cardiaci recenti, incluso uno dei seguenti:

    1. Storia di angina pectoris, pericardite sintomatica o infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio
    2. Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
    3. Cardiomiopatia documentata
    4. Anamnesi di qualsiasi aritmia cardiaca, ad es. ventricolare, sopraventricolare, aritmie linfonodali o anormalità della conduzione nei 12 mesi precedenti
    5. Ipertensione non controllata definita da una pressione arteriosa sistolica (PA) ≥140 mmHg e/o diastolica ≥90 mmHg, con o senza farmaci antipertensivi nel corso di una visita clinica a intervalli di ≥30 minuti. L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening.
13. Diabete mellito di tipo 1.
14. Diabete mellito di tipo 2 non controllato.
15. Test di reazione a catena della polimerasi (PCR) per citomegalovirus (CMV) positivo al basale.

16. Virus dell'epatite B attivo (HBV; cronico o acuto; definito come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B positivo noto [HbsAg] al momento dello screening) o infezione da epatite C che richiede trattamento.

    • I partecipanti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HbcAb] e assenza di HbsAg) sono idonei se il DNA dell'HBV è negativo.
    • I partecipanti con anticorpi positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.