Fase 2-studie av PI3K-hemmer Copanlisib i kombinasjon med Fulvestrant i utvalgte ER+ og/eller PR+ kreftformer med PI3K (PIK3CA, PIK3R1) og/eller PTEN endringer

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet ER+ og/eller PR+ avansert eller metastatisk solid kreft inkludert eggstokkreft (kohort 1), endometriekreft (kohort 2) eller brystkreft (kohort 3) (figur 1). ER- og/eller PR-positivitet er definert som >10 % immunhistokjemisk farging uansett intensitet. Kohort 3 vil bli beriket til å inkludere minst 7 pasienter som er naive til en hvilken som helst PI3Ki i trinn 1 og også i trinn 2.
2. Tilstedeværelse av en eller flere PI3K- og/eller PTEN-endringer i tumorvev. Genetiske endringer vil inkludere PIK3CA-forsterkning av funksjonsmutasjoner, PIK3R1-tap av funksjonsmutasjoner, PTEN-tap av funksjonsmutasjoner og PTEN-delesjoner.
3. Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1.
4. Pasienten (eller juridisk akseptabel representant, hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke til studien.
5. Kvinne eller mann >18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
6. Pasienter har ingen tilgjengelig standardbehandling kjent for å forlenge overlevelsen eller er ikke kandidater for en slik terapi. Kun for kohort 3 er ikke tidligere behandling med aPI3Ki eller everolimus nødvendig, og pasienter med eller uten tidligere PI3Ki eller everolimus vil være kvalifisert for registrering
7. Tilstrekkelig arkivert tumorvev for analysen for PI3K- og PTEN-endringer hvis tilgjengelig.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤2.

9. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   1. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   2. Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 109/L
   3. Blodplateantall ≥100 × 109/L
   4. Total bilirubin (TB) ≤1,5 ​​× institusjonell øvre normalgrense (ULN); Pasienter med kjent Gilberts sykdom som har TB ≤3 × ULN kan bli registrert)
   5. Aspartattransaminase (AST)/alanintransaminase (ALT) ≤3 × ULN. Hvis pasienten har levermetastaser, ASAT og ALAT ≤5,0 × ULN.
   6. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN
   7. Internasjonalt normalisert forhold ≤1,5.
10. Fastende blodsukker ≤140 mg/dL og hemoglobin A1c ≤8,5 % (begge kriteriene må være oppfylt).
11. Hjerteejeksjonsfraksjon ≥45 %.
12. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [HCG]) innen 14 dager før oppstart av behandling og/eller postmenopausale kvinner må være amenoréiske i kl. minst 12 måneder for å bli vurdert som ikke-fertile. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta og forplikte seg til bruken av 2 svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studiens varighet inntil minst 150 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Akseptable metoder er definert som de som resulterer, alene eller i kombinasjon, i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig, for eksempel kirurgisk sterilisering, en intrauterin enhet eller hormonell prevensjon i kombinasjon med en barrieremetode. Kvinner som bruker systemisk virkende hormonelle prevensjonsmidler bør legge til en barrieremetode. I visse land (hvis lov er tillatt), kan WOCBP godta å følge heteroseksuell seksuell avholdenhet under deltakelsen i denne studien.
13. Mannlige pasienter og deres kvinnelige partnere i fertil alder må avtale og forplikte seg til å bruke en barriereprevensjon (f.eks. kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille) gjennom hele studiens varighet inntil minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, i tillegg til at deres kvinnelige partnere bruker enten intrauterin enhet eller hormonell prevensjon og fortsetter til minst 90 dager etter siste dose studiemedisin. Dette kriteriet kan fravikes for mannlige pasienter som har gjennomgått en vasektomi > 6 måneder før signering av ICF.
14. Villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert gjennomgå behandling og planlagte besøk og undersøkelser.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har sentralnervesystemet (CNS) involvering. Hvis pasienten oppfyller følgende 3 kriterier, er hun/han kvalifisert for studien:

   1. Fullført tidligere behandling (inkludert stråling og/eller kirurgi) for CNS-metastaser, og
   2. CNS-svulsten er radiologisk stabil i ≥28 dager før studiestart, og
   3. Pasienten får ikke steroider og enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser.

2. Pasienter må være ≥4 uker eller minst 5 halveringstider utover behandling med kjemoterapi eller annen undersøkelsesterapi inkludert hormonelle, biologiske eller målrettede midler på tidspunktet for behandlingsstart.

   - MERK: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må hun/han ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.

3. Tidligere behandling med fulvestrant eller hvilken som helst PI3Ki for kohorter 1 og 2.
4. Kjent overfølsomhet overfor copanlisib eller fulvestrant, eller overfor noen av hjelpestoffene i copanlisib eller fulvestrant.
5. Samtidig bruk av sterke cytokrom P450 (CYP)3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt) eller hemmere (f.eks. ritonavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaeprazole, telaeprazole, ometopreazole). Bruk av sterke hemmere og/eller induktorer av CYP3A4 er ikke tillatt fra dag -14 i syklus 1 til starten av studieintervensjonen.
6. Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarinavledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin, fondaparinux eller direkte orale antikoagulantia som rivaroxaban eller apixaban er tillatt.
7. Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling.
8. Historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet eller ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter oppfatningen av den behandlende etterforskeren.
9. Kjente psykiatriske eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene til studien.
10. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus.
11. Anamnese eller nåværende symptomatisk pneumonitt.

12. Har klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylige hjertehendelser, inkludert noen av følgende:

    1. Anamnese med angina pectoris, symptomatisk perikarditt eller hjerteinfarkt innen 12 måneder før studiestart
    2. Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
    3. Dokumentert kardiomyopati
    4. Anamnese med hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsavvik i de siste 12 månedene
    5. Ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk (BP) ≥140 mmHg og/eller diastolisk BP ≥90 mmHg, med eller uten antihypertensiv medisin i løpet av ett klinikkbesøk med intervaller på ≥30 minutter. Start eller justering av antihypertensiv(e) medisin(er) er tillatt før screening.
13. Type 1 diabetes mellitus.
14. Ukontrollert type 2 diabetes mellitus.
15. Positiv cytomegalovirus (CMV) polymerasekjedereaksjon (PCR) test ved baseline.

16. Aktivt hepatitt B-virus (HBV; kronisk eller akutt; definert som å ha en kjent positiv hepatitt B-overflateantigen [HbsAg]-test på tidspunktet for screening) eller hepatitt C-infeksjon som krever behandling.

    • Deltakere med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [HbcAb] og fravær av HbsAg) er kvalifisert hvis HBV-DNA er negativt.
    • Deltakere med positivt for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV RNA.