Étude de phase 2 sur le copanlisib, inhibiteur de PI3K, en association avec le fulvestrant dans certains cancers ER+ et/ou PR+ avec altérations de PI3K (PIK3CA, PIK3R1) et/ou de PTEN

Critère d'intégration:

1. Cancer solide avancé ou métastatique ER+ et/ou PR+ confirmé histologiquement, y compris le cancer de l'ovaire (cohorte 1), le cancer de l'endomètre (cohorte 2) ou le cancer du sein (cohorte 3) (Figure 1). La positivité ER et/ou PR est définie comme > 10 % de coloration immunohistochimique de toute intensité. La cohorte 3 sera enrichie pour inclure au moins 7 patients naïfs à tout PI3Ki au stade 1 et également au stade 2.
2. Présence d'une ou plusieurs altérations PI3K et/ou PTEN dans le tissu tumoral. Les altérations génétiques comprendront les mutations de gain de fonction de PIK3CA, les mutations de perte de fonction de PIK3R1, les mutations de perte de fonction de PTEN et les délétions de PTEN.
3. Maladie mesurable selon le RECIST 1.1.
4. Le patient (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'étude.
5. Femme ou homme âgé de plus de 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
6. Les patients n'ont pas de traitement standard disponible connu pour prolonger la survie ou ne sont pas candidats à un tel traitement. Pour la cohorte 3 uniquement, un traitement préalable par aPI3Ki ou évérolimus n'est pas requis et les patients avec ou sans PI3Ki ou évérolimus antérieur seront qualifiés pour l'inscription
7. Tissu tumoral archivé adéquat pour l'analyse des altérations PI3K et PTEN si disponible.
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

9. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   1. Hémoglobine ≥9,0 g/dL
   2. Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 109/L
   3. Numération plaquettaire ≥100 × 109/L
   4. Bilirubine totale (TB) ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ; Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont une tuberculose ≤ 3 × LSN peuvent être inclus)
   5. Aspartate transaminase (AST)/ alanine transaminase (ALT) ≤ 3 × LSN. Si le patient a des métastases hépatiques, AST et ALT ≤ 5,0 × LSN.
   6. Créatinine ≤1,5 ​​x LSN
   7. Rapport normalisé international ≤1,5.
10. Glycémie à jeun ≤ 140 mg/dL et hémoglobine A1c ≤ 8,5 % (les deux critères doivent être remplis).
11. Fraction d'éjection cardiaque ≥45 %.
12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 14 jours précédant le début du traitement et/ou les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins moins 12 mois pour être considérée comme n'ayant pas le potentiel de procréer. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter et s'engager à utiliser 2 méthodes contraceptives hautement efficaces pendant toute la durée de l'étude jusqu'à au moins 150 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes acceptables sont définies comme celles qui entraînent, seules ou en combinaison, un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement, telles que la stérilisation chirurgicale, un dispositif intra-utérin ou une contraception hormonale en association avec une méthode barrière. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique doivent ajouter une méthode de barrière. Dans certains pays (si la loi l'autorise), WOCBP peut accepter de respecter l'abstinence sexuelle hétérosexuelle pendant la durée de la participation à cette étude.
13. Les patients masculins et leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter et s'engager à utiliser une contraception barrière (par exemple, préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide) pendant toute la durée de l'étude jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose de médicament à l'étude, en plus de leurs partenaires féminines utilisant soit un dispositif intra-utérin soit une contraception hormonale et se poursuivant jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Ce critère peut être supprimé pour les patients de sexe masculin ayant subi une vasectomie > 6 mois avant la signature de l'ICF.
14. Volonté et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.

Critère d'exclusion:

1. Le patient présente une atteinte du système nerveux central (SNC). Si le patient remplit les 3 critères suivants, il est éligible pour l'étude :

   1. Traitement antérieur terminé (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) pour les métastases du SNC, et
   2. La tumeur du SNC est radiologiquement stable pendant ≥ 28 jours avant le début de l'étude, et
   3. Le patient ne reçoit pas de stéroïdes et de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales.

2. Les patients doivent avoir ≥ 4 semaines ou au moins 5 demi-vies au-delà du traitement par toute chimiothérapie ou autre thérapie expérimentale, y compris les agents hormonaux, biologiques ou ciblés au moment de l'initiation du traitement.

   - REMARQUE : Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.

3. Traitement antérieur par fulvestrant ou tout PI3Ki pour les cohortes 1 et 2.
4. Hypersensibilité connue au copanlisib ou au fulvestrant, ou à l'un des excipients du copanlisib ou du fulvestrant.
5. Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP)3A4 (par exemple, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) ou d'inhibiteurs (par exemple, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir, kétoconazole, oméprazole). L'utilisation d'inhibiteurs et/ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas autorisée du jour -14 du cycle 1 jusqu'au début de l'intervention de l'étude.
6. Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou d'autres anticoagulants dérivés de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire, fondaparinux ou anticoagulants oraux directs tels que le rivaroxaban ou l'apixaban est autorisé.
7. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif.
8. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
9. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
10. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine.
11. Antécédents ou pneumonie symptomatique actuelle.

12. A une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou des événements cardiaques récents, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Antécédents d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique ou d'infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude
    2. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
    3. Cardiomyopathie documentée
    4. Antécédents d'arythmie cardiaque, par exemple ventriculaire, supraventriculaire, arythmie nodale ou anomalie de la conduction au cours des 12 derniers mois
    5. Hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (TA) ≥ 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg, avec ou sans antihypertenseurs au cours d'une visite à la clinique à des intervalles de ≥ 30 minutes. L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant le dépistage.
13. Diabète sucré de type 1.
14. Diabète sucré de type 2 non contrôlé.
15. Test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) du cytomégalovirus (CMV) positif au départ.

16. Virus de l'hépatite B actif (VHB ; chronique ou aiguë ; défini comme ayant un test positif connu de l'antigène de surface de l'hépatite B [HbsAg] au moment du dépistage) ou infection par l'hépatite C nécessitant un traitement.

    • Les participants ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [HbcAb] et l'absence d'HbsAg) sont éligibles si l'ADN du VHB est négatif.
    • Les participants avec des anticorps positifs pour le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.