2. fázisú PI3K-inhibitor copanlisib és fulvesztrant kombinációs vizsgálata kiválasztott ER+ és/vagy PR+ rákos megbetegedések esetén PI3K-val (PIK3CA, PIK3R1) és/vagy PTEN-elváltozásokkal

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag igazolt ER+ és/vagy PR+ előrehaladott vagy áttétes szolid rák, beleértve a petefészekrákot (1. kohorsz), az endometriumrákot (2. kohorsz) vagy az emlőrákot (3. kohorsz) (1. ábra). Az ER- és/vagy PR-pozitivitás 10%-nál nagyobb, bármilyen intenzitású immunhisztokémiai festődésként definiálható. A 3. kohorsz kibővül legalább 7 olyan beteggel, akik még nem kaptak PI3Ki-t az 1. szakaszban és a 2. szakaszban is.
2. Egy vagy több PI3K és/vagy PTEN elváltozás jelenléte a daganatszövetben. A genetikai változások közé tartozik a PIK3CA funkciómutációk növekedése, a PIK3R1 funkciómutációk elvesztése, a PTEN funkciómutációk elvesztése és a PTEN deléciók.
3. Mérhető betegség a RECIST szerint 1.1.
4. A beteg (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.
5. 18 év feletti nő vagy férfi a beleegyezés aláírásának napján.
6. A betegeknél nem áll rendelkezésre olyan standard terápia, amelyről ismert, hogy meghosszabbítaná a túlélést, vagy nem jelöltek ilyen terápiára. Csak a 3. kohorsz esetében nincs szükség előzetes aPI3Ki-vel vagy everolimusszal végzett kezelésre, és a korábban PI3Ki-vel vagy everolimusszal rendelkező vagy anélküli betegek minősíthetők a felvételre.
7. Megfelelő archivált daganatszövet a PI3K és PTEN elváltozások elemzéséhez, ha rendelkezésre áll.
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤2.

9. Megfelelő szervi és csontvelői funkció az alábbiak szerint:

   1. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   2. Abszolút neutrofilszám ≥1,5 × 109/L
   3. Thrombocytaszám ≥100 × 109/L
   4. Összes bilirubin (TB) ≤1,5 ​​× a normál intézményi felső határa (ULN); Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknél a tuberkulózis ≤3 × ULN-nél nagyobb
   5. Aszpartát transzamináz (AST)/alanin transzamináz (ALT) ≤3 × ULN. Ha a betegnek májmetasztázisai vannak, az AST és az ALT ≤5,0 × ULN.
   6. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   7. Nemzetközi normalizált arány ≤1,5.
10. Éhgyomri vércukorszint ≤140 mg/dl és hemoglobin A1c ≤8,5% (mindkét kritériumnak teljesülnie kell).
11. A szív ejekciós frakciója ≥45%.
12. A fogamzóképes korú nőknél a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül a szérum vagy vizelet terhességi tesztjének (minimum érzékenysége 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység) eredménynek kell lennie, és/vagy a posztmenopauzás nőknek amenorrhoeásnak kell lenniük. legalább 12 hónap, hogy nem fogamzóképesnek minősüljön. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) meg kell állapodniuk és el kell kötelezniük magukat a két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásában a vizsgálat teljes időtartama alatt, a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő legalább 150 napig. Elfogadhatónak minősülnek azok a módszerek, amelyek önmagukban vagy kombinációban alacsony meghibásodási arányt (azaz kevesebb, mint évi 1%-ot) eredményeznek következetes és helyes használat esetén, mint például a műtéti sterilizálás, a méhen belüli eszköz vagy a hormonális fogamzásgátlás kombinálva gát módszer. A szisztémás hatású hormonális fogamzásgátlót használó nőknek gát módszert kell alkalmazniuk. Egyes országokban (ha ezt a törvény lehetővé teszi) a WOCBP beleegyezhet abba, hogy a tanulmányban való részvétel ideje alatt betartja a heteroszexuális szexuális absztinenciát.
13. A férfibetegeknek és fogamzóképes női partnereiknek meg kell állapodniuk és el kell kötelezniük magukat, hogy akadálymentes fogamzásgátlást (pl. spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal ellátott óvszert) alkalmaznak a vizsgálat teljes időtartama alatt, az utolsó adag beadását követő legalább 90 napig. a vizsgálati gyógyszert, azon kívül, hogy női partnereik méhen belüli eszközt vagy hormonális fogamzásgátlást alkalmaznak, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő legalább 90 napig folytatják. Ettől a kritériumtól el lehet tekinteni azon férfi betegek esetében, akiknél az ICF aláírása előtt több mint 6 hónappal vazektómián esett át.
14. Hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat.

Kizárási kritériumok:

1. A beteg központi idegrendszeri (CNS) érintett. Ha a beteg megfelel a következő 3 kritériumnak, akkor jogosult a vizsgálatra:

   1. A központi idegrendszeri metasztázisok korábbi terápiája (beleértve a sugárzást és/vagy a műtétet is), és
   2. A központi idegrendszeri daganat radiológiailag stabil a vizsgálat megkezdése előtt ≥28 napig, és
   3. A beteg nem kap szteroidokat és enzimindukáló antiepileptikumokat az agyi áttétek miatt.

2. A kezelés megkezdésekor a betegeknek legalább 4 héttel vagy legalább 5 felezési idővel túl kell lenniük a kemoterápiával vagy egyéb vizsgálati terápiával, beleértve a hormonális, biológiai vagy célzott szereket is.

   - MEGJEGYZÉS: Ha a beteg nagy műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

3. Előzetes kezelés fulvesztranttal vagy bármely PI3Ki-vel az 1. és 2. kohorsz esetében.
4. Ismert túlérzékenység a kopanlisibbal vagy fulvesztranttal, vagy a kopanliszib vagy fulvesztrant bármely segédanyagával szemben.
5. Erős citokróm P450 (CYP)3A4 induktorok (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű) vagy gátlók (pl. ritonavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, teloprazolrevir, ketomeprazolazolrevir) egyidejű alkalmazása. Erős CYP3A4 inhibitorok és/vagy induktorok alkalmazása nem megengedett az 1. ciklus -14. napjától a vizsgálati beavatkozás kezdetéig.
6. A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, kis molekulatömegű heparinnal, fondaparinuxszal vagy direkt orális antikoagulánsokkal, például rivaroxabannal vagy apixabannal végzett terápia megengedett.
7. Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel.
8. Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy a vélemény szerint nem áll érdekében a páciensnek a részvételt. a kezelő vizsgálótól.
9. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
10. Humán immunhiány vírusfertőzés ismert története.
11. A kórelőzmény vagy a jelenlegi tüneti tüdőgyulladás.

12. Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegsége és/vagy a közelmúltban bekövetkezett szívbetegsége van, beleértve a következők bármelyikét:

    1. Angina pectoris, tünetekkel járó szívburokgyulladás vagy szívinfarktus a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtt 12 hónapon belül
    2. Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
    3. Dokumentált kardiomiopátia
    4. Bármilyen szívritmuszavar anamnézisében, például kamrai, szupraventrikuláris, csomóponti aritmiák vagy vezetési rendellenességek az elmúlt 12 hónapban
    5. Nem kontrollált magas vérnyomás, amelyet a szisztolés vérnyomás (BP) ≥140 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥90 Hgmm, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül határoz meg egy klinikai látogatás során, ≥30 perces időközönként. A szűrés előtt megengedett a vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása.
13. 1-es típusú diabetes mellitus.
14. Nem kontrollált 2-es típusú diabetes mellitus.
15. Pozitív citomegalovírus (CMV) polimeráz láncreakció (PCR) teszt a kiinduláskor.

16. Aktív hepatitis B vírus (HBV; krónikus vagy akut; úgy határozzák meg, hogy a szűrés időpontjában ismert pozitív hepatitis B felületi antigén [HbsAg] teszt) vagy kezelést igénylő hepatitis C fertőzés.

    • Azok a résztvevők, akik korábban HBV-fertőzöttek vagy megszűntek a HBV-fertőzés (a hepatitis B magantitest [HbcAb] jelenléte és a HbsAg hiánya), akkor jogosultak, ha a HBV DNS negatív.
    • A hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagra pozitív résztvevők csak akkor jogosultak, ha a PCR HCV RNS-re negatív.