Fase 2-studie van PI3K-remmer Copanlisib in combinatie met fulvestrant bij geselecteerde ER+- en/of PR+-kankers met PI3K- (PIK3CA, PIK3R1) en/of PTEN-veranderingen

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde ER+ en/of PR+ gevorderde of gemetastaseerde vaste kanker waaronder eierstokkanker (cohort 1), endometriumkanker (cohort 2) of borstkanker (cohort 3) (Figuur 1). ER- en/of PR-positiviteit wordt gedefinieerd als >10% immunohistochemische kleuring van elke intensiteit. Cohort 3 zal worden verrijkt met ten minste 7 patiënten die naïef zijn voor PI3Ki in fase 1 en ook in fase 2.
2. Aanwezigheid van een of meer PI3K- en/of PTEN-veranderingen in tumorweefsel. Genetische veranderingen zijn onder meer PIK3CA-functieverliesmutaties, PIK3R1-functieverliesmutaties, PTEN-functieverliesmutaties en PTEN-deleties.
3. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
4. De patiënt (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger, indien van toepassing) geeft schriftelijk geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
5. Vrouw of man ouder dan 18 jaar op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
6. Patiënten hebben geen beschikbare standaardtherapie waarvan bekend is dat deze de overleving verlengt of komen niet in aanmerking voor een dergelijke therapie. Alleen voor cohort 3 is voorafgaande behandeling met aPI3Ki of everolimus niet vereist en patiënten met of zonder voorafgaande PI3Ki of everolimus komen in aanmerking voor inschrijving
7. Adequaat gearchiveerd tumorweefsel voor de analyse van PI3K- en PTEN-veranderingen, indien beschikbaar.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤2.

9. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Hemoglobine ≥9,0 g/dl
   2. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/L
   3. Aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/L
   4. Totaal bilirubine (TB) ≤1,5 ​​× institutionele bovengrens van normaal (ULN); Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die tuberculose ≤3 × ULN hebben, kunnen worden ingeschreven)
   5. Aspartaattransaminase (ASAT)/alaninetransaminase (ALAT) ≤3 × ULN. Als de patiënt levermetastasen heeft, ASAT en ALAT ≤5,0 × ULN.
   6. Creatinine ≤1,5 ​​x ULN
   7. Internationale genormaliseerde ratio ≤1,5.
10. Nuchtere bloedglucose ≤140 mg/dL en hemoglobine A1c ≤8,5% (aan beide criteria moet worden voldaan).
11. Cardiale ejectiefractie ≥45%.
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling en/of postmenopauzale vrouwen moeten minimaal amenorroe zijn. ten minste 12 maanden om te worden beschouwd als niet-vruchtbaar. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten instemmen met en zich committeren aan het gebruik van 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende de duur van het onderzoek tot ten minste 150 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Aanvaardbare methoden worden gedefinieerd als methoden die, alleen of in combinatie, resulteren in een laag faalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik, zoals chirurgische sterilisatie, een spiraaltje of hormonale anticonceptie in combinatie met een barrièremethode. Vrouwen die systemisch werkende hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten een barrièremethode toevoegen. In bepaalde landen (indien wettelijk toegestaan) kan WOCBP ermee instemmen zich te houden aan heteroseksuele seksuele onthouding gedurende de tijd van deelname aan dit onderzoek.
13. Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen en zich verplichten om een ​​barrière-anticonceptiemiddel te gebruiken (bijv. onderzoeksgeneesmiddel, naast hun vrouwelijke partners die een spiraaltje of hormonale anticonceptie gebruiken en doorgaan tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Van dit criterium kan worden afgeweken voor mannelijke patiënten die > 6 maanden voor ondertekening van de ICF een vasectomie hebben ondergaan.
14. Bereid en in staat om te voldoen aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandelingen en geplande bezoeken en onderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. De patiënt heeft betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS). Als de patiënt aan de volgende 3 criteria voldoet, komt hij/zij in aanmerking voor de studie:

   1. Voltooide eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) voor CZS-metastasen, en
   2. CZS-tumor is radiologisch stabiel gedurende ≥28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek, en
   3. De patiënt krijgt geen steroïden en enzym-inducerende anti-epileptica voor hersenmetastasen.

2. Bij de start van de behandeling moeten patiënten ≥ 4 weken of ten minste 5 halfwaardetijden voorbij zijn aan de behandeling met chemotherapie of andere experimentele therapie, inclusief hormonale, biologische of gerichte middelen.

   - OPMERKING: Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij/zij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de onderzoeksbehandeling wordt begonnen.

3. Voorafgaande behandeling met fulvestrant of een PI3Ki voor cohort 1 en 2.
4. Bekende overgevoeligheid voor copanlisib of fulvestrant, of voor één van de hulpstoffen van copanlisib of fulvestrant.
5. Gelijktijdig gebruik van sterke cytochroom P450 (CYP)3A4-inductoren (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) of remmers (bijv. ritonavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir, ketoconazol, omeprazol). Het gebruik van sterke remmers en/of inductoren van CYP3A4 is niet toegestaan ​​vanaf Dag -14 van Cyclus 1 tot de start van de studie-interventie.
6. De patiënt krijgt momenteel warfarine of andere van coumarine afgeleide anticoagulantia voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine, fondaparinux of directe orale anticoagulantia zoals rivaroxaban of apixaban is toegestaan.
7. Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.
8. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren of naar de mening niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen van de behandelend onderzoeker.
9. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
10. Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
11. Geschiedenis of huidige symptomatische pneumonitis.

12. Heeft een klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of recente hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

    1. Geschiedenis van angina pectoris, symptomatische pericarditis of myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
    2. Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
    3. Gedocumenteerde cardiomyopathie
    4. Geschiedenis van hartritmestoornissen, bijv. ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsstoornissen in de afgelopen 12 maanden
    5. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk (BP) ≥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg, met of zonder antihypertensiva tijdens één bezoek aan de kliniek met tussenpozen van ≥30 minuten. Het starten of aanpassen van antihypertensiva is voorafgaand aan de screening toegestaan.
13. Diabetes mellitus type 1.
14. Ongecontroleerde diabetes mellitus type 2.
15. Positieve cytomegalovirus (CMV) polymerase kettingreactie (PCR) test bij baseline.

16. Actief hepatitis B-virus (HBV; chronisch of acuut; gedefinieerd als een bekende positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HbsAg]-test op het moment van screening) of hepatitis C-infectie die behandeling vereist.

    • Deelnemers met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HbcAb] en afwezigheid van HbsAg) komen in aanmerking als HBV-DNA negatief is.
    • Deelnemers met positieve antilichamen tegen hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA.