Vaiheen 2 tutkimus PI3K-estäjän kopanlisibista yhdistelmänä fulvestrantin kanssa valituissa ER+- ja/tai PR+-syövissä, joissa on PI3K- (PIK3CA, PIK3R1) ja/tai PTEN-muutoksia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu ER+ ja/tai PR+ edennyt tai metastaattinen kiinteä syöpä, mukaan lukien munasarjasyöpä (kohortti 1), kohdun limakalvosyöpä (kohortti 2) tai rintasyöpä (kohortti 3) (kuva 1). ER- ja/tai PR-positiivisuus määritellään >10-prosenttiseksi immunohistokemialliseksi värjäytykseksi minkä intensiteetillä tahansa. Kohorttia 3 täydennetään siten, että se sisältää vähintään 7 potilasta, jotka eivät ole saaneet mitään PI3Ki:tä vaiheessa 1 ja myös vaiheessa 2.
2. Yhden tai useamman PI3K- ja/tai PTEN-muutoksen esiintyminen kasvainkudoksessa. Geneettisiä muutoksia ovat funktiomutaatioiden PIK3CA-lisäys, PIK3R1-funktion mutaatioiden menetys, PTEN-funktiomutaatioiden menetys ja PTEN-deleetiot.
3. Mitattavissa oleva sairaus RECISTin mukaan 1.1.
4. Potilas (tai laillisesti hyväksyttävä edustaja, jos mahdollista) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen tutkimukseen.
5. Nainen tai mies yli 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
6. Potilailla ei ole saatavilla standardihoitoa, jonka tiedetään pidentävän eloonjäämistä, tai he eivät ole ehdokkaita sellaiseen hoitoon. Vain kohortissa 3 aikaisempaa aPI3Ki- tai everolimuusihoitoa ei vaadita, ja potilaat, joilla on aikaisempi PI3Ki tai everolimuusi tai eivät ole saaneet sitä, kelpuutetaan mukaan.
7. Riittävä arkistoitu kasvainkudos PI3K- ja PTEN-muutosten analysointia varten, jos saatavilla.
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤2.

9. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   1. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 × 109/l
   3. Verihiutaleiden määrä ≥100 × 109/l
   4. Kokonaisbilirubiini (TB) ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN); Potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden tuberkuloosi on ≤ 3 × ULN, voidaan ottaa mukaan)
   5. Aspartaattitransaminaasi (AST)/alaniinitransaminaasi (ALT) ≤3 × ULN. Jos potilaalla on maksametastaaseja, ASAT ja ALAT ≤5,0 × ULN.
   6. Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
   7. Kansainvälinen normalisoitu suhde ≤1,5.
10. Paastoverenglukoosi ≤140 mg/dl ja hemoglobiini A1c ≤8,5 % (molempien kriteerien on täytyttävä).
11. Sydämen ejektiofraktio ≥45 %.
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaavat yksiköt ihmisen koriongonadotropiinia [HCG]) 14 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista ja/tai postmenopausaalisilla naisilla on oltava amenorreaa klo. vähintään 12 kuukautta, jotta sitä ei pidetä raskaana olevana. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava ja sitouduttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan vähintään 150 päivään asti viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Hyväksyttävillä menetelmillä tarkoitetaan menetelmiä, jotka johdonmukaisesti ja oikein käytettynä johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kuten kirurginen sterilointi, kohdunsisäinen laite tai hormonaalinen ehkäisy yhdistettynä estemenetelmä. Naisten, jotka käyttävät systeemisesti vaikuttavia hormonaalisia ehkäisyvalmisteita, tulee lisätä estemenetelmä. Tietyissä maissa (jos lain sallii) WOCBP voi suostua noudattamaan heteroseksuaalista pidättymistä osallistuessaan tähän tutkimukseen.
13. Miespotilaiden ja heidän hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien on sopia ja sitouduttava käyttämään esteehkäisyä (esim. kondomia, jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa) koko tutkimuksen ajan vähintään 90 päivään viimeisen annoksen jälkeen. Tutkimuslääkettä käyttävien naispuolisten kumppanien lisäksi joko kohdunsisäistä laitetta tai hormonaalista ehkäisyä ja vähintään 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Tästä kriteeristä voidaan poiketa miespotilaille, joille on tehty vasektomia > 6 kuukautta ennen ICF:n allekirjoittamista.
14. Haluaa ja pystyä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimusten ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaalla on keskushermoston (CNS) vaikutus. Jos potilas täyttää seuraavat 3 kriteeriä, hän on kelvollinen tutkimukseen:

   1. Saatu aikaisemman hoidon (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) keskushermoston etäpesäkkeiden vuoksi ja
   2. Keskushermoston kasvain on radiologisesti stabiili ≥ 28 päivää ennen tutkimuksen aloittamista ja
   3. Potilas ei saa steroideja ja entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä aivometastaaseihin.

2. Potilaiden on oltava ≥ 4 viikkoa tai vähintään 5 puoliintumisaikaa minkä tahansa kemoterapian tai muun tutkittavan hoidon jälkeen, mukaan lukien hormonaaliset, biologiset tai kohdennetut aineet, hoidon aloitushetkellä.

   - HUOMAA: Jos potilas joutui suureen leikkaukseen, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.

3. Aiempi hoito fulvestrantilla tai millä tahansa PI3Ki:llä kohorteille 1 ja 2.
4. Tunnettu yliherkkyys kopanlisibille tai fulvestrantille tai jollekin kopanlisibin tai fulvestrantin apuaineelle.
5. Voimakkaiden sytokromi P450 (CYP)3A4:n indusoijien (esim. rifampisiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, mäkikuisma) tai estäjien (esim. ritonaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, tekonatsolreviiri, ketopratsolapreviiri) samanaikainen käyttö. Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja/tai indusoijien käyttö ei ole sallittu syklin 1 päivästä -14 tutkimustoimenpiteen alkamiseen saakka.
6. Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muita kumariiniperäisiä antikoagulantteja hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienimolekyylipainoisella hepariinilla, fondaparinuuksilla tai suorilla oraalisilla antikoagulantteilla, kuten rivaroksabaanilla tai apiksabaanilla, on sallittu.
7. Tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa.
8. Aiemmat tai nykyiset todisteet tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua. hoitavalta tutkijalta.
9. Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.
10. Tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektion historia.
11. Aiempi tai nykyinen oireinen pneumoniitti.

12. Hänellä on kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai äskettäiset sydäntapahtumat, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Anamneesi angina pectoris, oireinen perikardiitti tai sydäninfarkti 12 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa
    2. Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
    3. Dokumentoitu kardiomyopatia
    4. Aiemmin mitä tahansa sydämen rytmihäiriöitä, esim. kammio-, supraventrikulaarisia, solmukohtaisia ​​rytmihäiriöitä tai johtumishäiriöitä edellisten 12 kuukauden aikana
    5. Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen verenpaine (BP) on ≥140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg verenpainelääkityksen kanssa tai ilman sitä yhden klinikkakäynnin aikana ≥30 minuutin välein. Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen seulontaa.
13. Tyypin 1 diabetes mellitus.
14. Hallitsematon tyypin 2 diabetes mellitus.
15. Positiivinen sytomegaloviruksen (CMV) polymeraasiketjureaktio (PCR) testi lähtötilanteessa.

16. Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV; krooninen tai akuutti; määritellään sellaiseksi, jonka tiedetään olevan positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HbsAg] -testi seulonnan aikana) tai hoitoa vaativa hepatiitti C -infektio.

    • Osallistujat, joilla on aiempi HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [HbcAb] läsnäoloksi ja HbsAg:n puuttumiseksi), ovat kelvollisia, jos HBV-DNA on negatiivinen.
    • Osallistujat, joilla on positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine, ovat kelvollisia vain, jos PCR on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.