Estudo de Fase 2 do Inibidor de PI3K Copanlisibe em Combinação com Fulvestranto em Cânceres ER+ e/ou PR+ Selecionados com Alterações de PI3K (PIK3CA, PIK3R1) e/ou PTEN

Critério de inclusão:

1. Câncer sólido avançado ou metastático ER+ e/ou PR+ confirmado histologicamente, incluindo câncer de ovário (coorte 1), câncer de endométrio (coorte 2) ou câncer de mama (coorte 3) (Figura 1). A positividade de ER e/ou PR é definida como >10% de coloração imuno-histoquímica de qualquer intensidade. A Coorte 3 será enriquecida para incluir pelo menos 7 pacientes virgens de qualquer PI3Ki no Estágio 1 e também no Estágio 2.
2. Presença de uma ou mais alterações de PI3K e/ou PTEN no tecido tumoral. As alterações genéticas incluirão mutações de ganho de função de PIK3CA, mutações de perda de função de PIK3R1, mutações de perda de função de PTEN e deleções de PTEN.
3. Doença mensurável de acordo com o RECIST 1.1.
4. O paciente (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
5. Mulher ou homem com mais de 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
6. Os pacientes não têm terapia padrão disponível conhecida por prolongar a sobrevida ou não são candidatos a tal terapia. Somente para a coorte 3, o tratamento prévio com aPI3Ki ou everolimus não é necessário e os pacientes com ou sem PI3Ki ou everolimus anteriores serão qualificados para inscrição
7. Tecido tumoral arquivado adequado para análise de alterações de PI3K e PTEN, se disponível.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2.

9. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

   1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
   3. Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L
   4. Bilirrubina total (TB) ≤1,5 ​​× limite superior normal institucional (LSN); Pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm TB ≤3 × LSN podem ser inscritos)
   5. Aspartato transaminase (AST)/alanina transaminase (ALT) ≤3 × LSN. Se o paciente tiver metástases hepáticas, AST e ALT ≤5,0 × LSN.
   6. Creatinina ≤1,5 ​​x LSN
   7. Índice normalizado internacional ≤1,5.
10. Glicemia em jejum ≤140 mg/dL e hemoglobina A1c ≤8,5% (ambos os critérios devem ser atendidos).
11. Fração de ejeção cardíaca ≥45%.
12. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 14 dias antes do início do tratamento e/ou mulheres na pós-menopausa devem ser amenorreicas por pelo menos menos 12 meses para ser considerada como não tendo potencial para engravidar. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar e se comprometer com o uso de 2 métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante o estudo até pelo menos 150 dias após a última dose do medicamento do estudo. Métodos aceitáveis ​​são definidos como aqueles que resultam, isoladamente ou em combinação, em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta, como esterilização cirúrgica, dispositivo intrauterino ou contracepção hormonal em combinação com um método de barreira. As mulheres que usam contraceptivos hormonais de ação sistêmica devem adicionar um método de barreira. Em certos países (se permitido por lei), WOCBP pode concordar em cumprir a abstinência sexual heterossexual durante o tempo de participação neste estudo.
13. Pacientes do sexo masculino e suas parceiras em idade fértil devem concordar e se comprometer a usar uma barreira contraceptiva (por exemplo, preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida) durante a duração do estudo até pelo menos 90 dias após a última dose de medicamento do estudo, além de suas parceiras usando um dispositivo intrauterino ou contracepção hormonal e continuando até pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. Este critério pode ser dispensado para pacientes do sexo masculino que fizeram vasectomia > 6 meses antes da assinatura do TCLE.
14. Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.

Critério de exclusão:

1. O paciente tem envolvimento do sistema nervoso central (SNC). Se o paciente preencher os 3 critérios a seguir, ele/ela é elegível para o estudo:

   1. Terapêutica prévia concluída (incluindo radiação e/ou cirurgia) para metástases do SNC, e
   2. O tumor do SNC é radiologicamente estável por ≥28 dias antes do início do estudo e
   3. O paciente não está recebendo esteróides e medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais.

2. Os pacientes devem ter ≥4 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas além do tratamento com qualquer quimioterapia ou outra terapia experimental, incluindo agentes hormonais, biológicos ou direcionados no momento do início do tratamento.

   - NOTA: Se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele/ela deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

3. Tratamento prévio com fulvestranto ou qualquer PI3Ki para as coortes 1 e 2.
4. Hipersensibilidade conhecida a copanlisib ou fulvestrant, ou a qualquer um dos excipientes de copanlisib ou fulvestrant.
5. Uso concomitante de indutores fortes do citocromo P450 (CYP)3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) ou inibidores (por exemplo, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir, cetoconazol, omeprazol). O uso de inibidores fortes e/ou indutores de CYP3A4 não é permitido a partir do Dia -14 do Ciclo 1 até o início da intervenção do estudo.
6. O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outros anticoagulantes derivados da cumarina para tratamento, profilaxia ou de outra forma. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular, fondaparinux ou anticoagulantes orais diretos, como rivaroxabana ou apixabana, é permitida.
7. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo.
8. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
9. Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
10. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana.
11. História ou pneumonite sintomática atual.

12. Tem doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou eventos cardíacos recentes, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Histórico de angina pectoris, pericardite sintomática ou infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores à entrada no estudo
    2. História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
    3. Cardiomiopatia documentada
    4. História de qualquer arritmia cardíaca, por exemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodais ou anormalidades de condução nos últimos 12 meses
    5. Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PA) ≥140 mmHg e/ou PA diastólica ≥90 mmHg, com ou sem medicação anti-hipertensiva durante uma visita clínica em intervalos de ≥30 minutos. É permitido iniciar ou ajustar a(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) antes da triagem.
13. Diabetes melito tipo 1.
14. Diabetes melito tipo 2 não controlado.
15. Teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) positivo para citomegalovírus (CMV) na linha de base.

16. Vírus da hepatite B ativo (HBV; crônico ou agudo; definido como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B positivo conhecido [HbsAg] no momento da triagem) ou infecção por hepatite C que requer tratamento.

    • Os participantes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HbcAb] e ausência de HbsAg) são elegíveis se o DNA do HBV for negativo.
    • Os participantes com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se o PCR for negativo para o RNA do HCV.