PI3K 抑制剂 Copanlisib 与 Fulvestrant 联合治疗选定 ER+ 和/或 PR+ 癌症的 PI3K（PIK3CA、PIK3R1）和/或 PTEN 改变的第 2 期研究

纳入标准：

1. 经组织学证实的 ER+ 和/或 PR+ 晚期或转移性实体癌，包括卵巢癌（队列 1）、子宫内膜癌（队列 2）或乳腺癌（队列 3）（图 1）。 ER 和/或 PR 阳性定义为 >10% 的任何强度的免疫组织化学染色。 第 3 组将得到扩充，以包括至少 7 名在第 1 阶段和第 2 阶段未接触过任何 PI3Ki 的患者。
2. 肿瘤组织中存在一种或多种 PI3K 和/或 PTEN 改变。 遗传改变将包括 PIK3CA 功能获得突变、PIK3R1 功能丧失突变、PTEN 功能丧失突变和 PTEN 缺失。
3. 根据 RECIST 1.1 的可测量疾病。
4. 患者（或法律上可接受的代表，如果适用）提供研究的书面知情同意书。
5. 签署知情同意书当天年满 18 岁的女性或男性。
6. 患者没有已知的可延长生存期的可用标准疗法，或者不是此类疗法的候选者。 仅对于队列 3，不需要既往使用 aPI3Ki 或依维莫司治疗，既往使用或未使用 PI3Ki 或依维莫司的患者将有资格入组
7. 足够的存档肿瘤组织用于分析 PI3K 和 PTEN 改变（如果有）。
8. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态≤2。

9. 足够的器官和骨髓功能定义如下：

   1. 血红蛋白≥9.0 g/dL
   2. 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L
   3. 血小板计数≥100×109/L
   4. 总胆红素 (TB) ≤1.5 × 机构正常上限 (ULN)；结核病≤3 × ULN 的已知吉尔伯特病患者可以入组）
   5. 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤3 × ULN。 如果患者有肝转移，AST 和 ALT ≤5.0 × ULN。
   6. 肌酐≤1.5 x ULN
   7. 国际标准化比率≤1.5。
10. 空腹血糖≤140 mg/dL 和血红蛋白A1c ≤8.5%（必须满足两个标准）。
11. 心脏射血分数≥45%。
12. 育龄妇女必须在开始治疗前 14 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）和/或绝经后妇女必须闭经至少至少 12 个月被认为具有非生育潜力。 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意并承诺在整个研究期间使用 2 种高效的避孕方法，直到最后一次研究药物给药后至少 150 天。 可接受的方法被定义为在持续和正确使用时单独或组合导致低失败率（即每年低于 1%）的方法，例如手术绝育、宫内节育器或激素避孕与一种屏障方法。 使用全身性荷尔蒙避孕药的女性应添加屏障法。 在某些国家（如果法律允许），WOCBP 可能同意在参与本研究期间遵守异性禁欲。
13. 男性患者及其育龄女性伴侣必须同意并承诺在整个研究期间使用屏障避孕措施（例如，带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套），直到最后一次给药后至少 90 天研究药物，除了他们的女性伴侣使用宫内节育器或激素避孕并持续到最后一次研究药物给药后至少 90 天。 对于在签署 ICF 前 6 个月以上进行过输精管切除术的男性患者，可以免除此标准。
14. 愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和预定的访问和检查。

排除标准：

1. 患者有中枢神经系统 (CNS) 受累。 如果患者满足以下 3 条标准，则她/他有资格参加研究：

   1. 已完成中枢神经系统转移的既往治疗（包括放疗和/或手术），以及
   2. CNS 肿瘤在研究开始前 ≥ 28 天在放射学上稳定，并且
   3. 患者未接受类固醇和酶诱导抗癫痫药物治疗脑转移。

2. 在治疗开始时，患者必须超过 4 周或至少 5 个半衰期超过任何化学疗法或其他研究性疗法（包括激素、生物或靶向药物）的治疗。

   - 注意：如果患者接受了大手术，她/他必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

3. 第 1 组和第 2 组先前使用氟维司群或任何 PI3Ki 进行过治疗。
4. 已知对 copanlisib 或氟维司群，或对 copanlisib 或氟维司群的任何赋形剂过敏。
5. 同时使用强细胞色素 P450 (CYP)3A4 诱导剂（例如，利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草）或抑制剂（例如，利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦、酮康唑、奥美拉唑）。 从第 1 周期的第 -14 天到研究干预开始，不允许使用 CYP3A4 的强抑制剂和/或诱导剂。
6. 患者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝血剂以进行治疗、预防或其他治疗。 允许使用肝素、低分子肝素、磺达肝素或直接口服抗凝剂（如利伐沙班或阿哌沙班）进行治疗。
7. 已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。
8. 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与或不符合患者参与的最佳利益，意见治疗调查员。
9. 已知的精神或物质滥用障碍会干扰与研究要求的合作。
10. 已知人类免疫缺陷病毒感染史。
11. 病史或目前有症状性肺炎。

12. 有临床意义的、不受控制的心脏病和/或最近的心脏事件，包括以下任何一项：

    1. 进入研究前 12 个月内有心绞痛、症状性心包炎或心肌梗塞病史
    2. 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
    3. 有记录的心肌病
    4. 在过去 12 个月内有任何心律失常史，例如室性、室上性、结性心律失常或传导异常
    5. 未控制的高血压定义为收缩压 (BP) ≥ 140 mmHg 和/或舒张压 ≥ 90 mmHg，在间隔 ≥ 30 分钟的一次就诊过程中使用或不使用抗高血压药物。 允许在筛选前开始或调整抗高血压药物。
13. 1 型糖尿病。
14. 不受控制的 2 型糖尿病。
15. 基线时巨细胞病毒 (CMV) 聚合酶链反应 (PCR) 检测呈阳性。

16. 活动性乙型肝炎病毒（HBV；慢性或急性；定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HbsAg] 检测呈阳性）或需要治疗的丙型肝炎感染。

    • 如果 HBV DNA 为阴性，既往 HBV 感染或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HbcAb] 且不存在 HbsAg）的参与者符合条件。
    • 只有当 PCR 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的参与者才有资格参加。