第一選択治療ステージ IV 膵臓がんに対する維持療法イピリムマブ + ニボルマブ導入後化学療法 + SBRT

これは単群、単一施設の研究であり、転移性膵臓がん患者における第一選択の導入化学療法後の維持療法としての放射線手術ニボルマブとイピリムマブの併用療法の有効性と安全性を評価することを目的としています。

化学療法は少なくとも 4 サイクル投与されます。 化学療法で進行していない患者は、1つの原発/転移腫瘍に対してSBRTを受け、続いてイピリムマブ（6週間ごとに1mg/kg）+ニボルマブ（3週間ごとに360mg）を受ける。 さらに 8 週間後、患者の反応が評価されます。反応者は疾患が進行するまでイピリムマブ + ニボルマブを継続し、非反応者は疾患が進行するまでイピリムマブ + ニボルマブを継続する前に転移部位への非常に低線量の放射線照射を受けます（これは 1 回のみ許可されます）。 免疫療法は、疾患が進行するまで、または疾患の進行や許容できない毒性がない場合は最長 24 か月間継続されます。

研究の理論的根拠 全体的に合理的 簡単に言うと、免疫系が膵臓がんにおいて積極的な役割を果たしているという証拠はありますが、これまでのところ、チェックポイント阻害剤はこの集団における有効性をまだ証明していません。 私たちは、第一選択の設定で疾患が安定している患者集団において放射線照射とチェックポイント阻害を組み合わせることが、膵臓がんの治療に対する新たなアプローチとなるのではないかと仮説を立てています。

ニボルマブとイピリムマブを組み合わせる理論的根拠 抗腫瘍反応の阻害における CTLA-4 と PD-1 の役割は大きく異なります。 CTLA-4 は免疫応答の初期、主にリンパ節での T 細胞の増殖を調節すると考えられていますが、PD-1 は免疫応答の後期段階、主に末梢組織で T 細胞の増殖を抑制します。

前臨床データは、PD-1 と CTLA-4 受容体遮断の組み合わせが抗腫瘍活性を改善する可能性があることを示しています。

ニボルマブとイピリムマブの併用による奏効率の向上は、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺癌などのいくつかの種類の癌で実証されています。

ニボルマブとイピリムマブの併用に関する毒性の懸念のため、進行性 NSCLC 患者の一次治療として第 1 相試験でいくつかの異なる用量とスケジュールが評価されました (CA209012)。 この研究では、許容可能な忍容性プロファイル（グレード 3 ～ 4 の毒性 28%）と促進的な活動（全奏効率 31%）を備えた代替スケジュール - 3 週間ごとのニボルマブ 360 mg/kg と 6 週間ごとのイピリムマブ 1 mg/kg を特定しました。したがって、このプロトコルでは採用されています。

放射線手術と抗 PD-1 および抗 CTLA-4 抗体を組み合わせる理論的根拠 高線量の放射線（定位放射線身体療法 - SBRT で使用されるものなど）は、DNA 損傷と細胞死を誘発します。 放射線だけでも全身免疫反応を誘発するようです。

この戦略の背後にある生物学的理論的根拠は、放射線が死にかけている腫瘍細胞から免疫原性腫瘍抗原の放出を引き起こし、これが獲得免疫系の細胞によって処理され、最終的には免疫系による腫瘍の腫瘍特異的標的化を促進するというものである。 この戦略が成功すれば、めったに見られないアブスコパル効果が誘発され、増大することが期待される。 考えられる説明の 1 つは、放射線単独では、瀕死の腫瘍への豊富な免疫浸潤がほとんど誘導されないということです。

放射線療法と免疫療法の間で最適な相乗効果をもたらす放射線量と分割スケジュールは、明確に定義されていません。 8 Gy の 3 回の照射は、マウスにおける抗 CTLA-4 療法との併用に成功し、放射線免疫療法試験の一般的なレジメンとして浮上してきたため、このプロトコールに採用されました。

研究対象集団 推定発生数 - 患者 10 人。 研究の対象となる患者は、シバ医療センターの膵臓がん診療所から第一選択の進行膵臓がん（ステージIV）を患う患者として特定される。

約 17 人の患者が第一選択設定で最初に評価されます。 約 50 ～ 60% は 3 か月経過しても進行せず、引き続き研究治療を受けることになると我々は推定しています。 SBRT と併用免疫療法を受けた非進行患者のみが ITT 集団で評価されます。

治療計画:

定位放射線手術 必要に応じて 3D または 4D CT を使用して、ターゲット病変の位置に応じてシミュレーションが実行されます。 8 Gy を 3 回に分けて隔日治療（例外的な状況では、連続した日に治療する場合もあります）。

ニボルマブとイピリムマブ ニボルマブは、3 週間ごとに 360mg を 30 分間かけて IV 投与しました。 イピリムマブは、ニボルマブの投与後、6週間ごとに1 mg/kgで30分間かけてIV投与されました。 点滴当日は、ニボルマブが最初に投与されます。 イピリムマブは、ニボルマブ点滴の完了から少なくとも 30 分後に開始されます。 ニボルマブとイピリムマブは、疾患の進行、毒性による中止、同意の撤回、または研究の終了まで継続されます。 いずれの場合も、投薬は 24 か月を超えて継続することはできません。 特定の状況が満たされた場合、被験者はイピリムマブのみを中止し、ニボルマブによる治療を継続することができます。 最初の研究者が評価した RECIST v1.1 で定義された進行 2 を超える治療は、対象が研究者が評価した臨床効果があり、ニボルマブおよびイピリムマブに忍容性がある場合に許可されます。

最初の進行時の低線量照射 最初の進行時に、医師の裁量により、低線量照射 (2Gy) の 1 回分が転移病変に照射されます。 これらの患者は、治療プロトコルに従って、ニボルマブおよびイピリムマブによる免疫療法を継続します。 照射の約1週間前にシミュレーションスキャンが必要になります。 低放射線照射野の範囲は、転移の数と位置、および治療の実現可能性と安全性に依存します。

治療期間

有害事象による治療の遅れがなければ、以下の基準のいずれかが適用されるまで治療を続けることができます。

• 二次疾患の進行
• さらなる治療の実施を妨げる併発疾患
• 許容できない有害事象
• 患者が研究からの撤退を決定
• 患者の状態の全体的または特定の変化により、治験責任医師の判断で患者がさらなる治療を受け入れられなくなる場合
• 臨床の経過
• 患者の不遵守
• 妊娠
• スポンサーによる研究の終了
• 製薬会社は治験薬を提供できなくなりました
• いずれの場合も、投薬は 24 か月を超えて継続することはできません。

フォローアップ期間 研究治療から除外された後、患者は研究治療の最後の投与から 28 日後に短期 FU 来院のためにクリニックに戻ります。

最初の長期 FU は、治験薬の最後の投与から 100 日後に実施し、その後は死亡、治験の終了、同意の撤回のいずれか早い方まで、90 日ごとに実施する必要があります。 さらに、生存追跡中の患者には、完全な生存データを提供するために、一次解析およびその後のすべての生存解析のデータカットオフ後に連絡が行われます。 これらの連絡は通常、データ遮断から 7 日以内に行われます。

• 研究治療を開始するすべての患者を追跡調査する必要があります。
• 情報は、電話連絡、患者のメモ、または公的記録を通じて取得される場合があります。
• 最終分析前に患者の死亡を施設が認識した場合は、その時点でデータを完成させる必要があります。
• 進行前に治療を中止した患者は、RECIST 1.1で定義される客観的疾患進行が確認されるまで、RECIST評価を継続する必要があります（治験治療開始から8週間ごと）。

投与遅延基準：たとえ投与が遅れたとしても、すべての被験者の腫瘍評価はプロトコールに従って継続されるべきである。

以下の場合、ニボルマブとイピリムマブの投与を遅らせる必要があります。

• 疲労および臨床検査値の異常を除く、グレード 2 以上の非皮膚、薬物関連の有害事象
• グレード 3 以上の皮膚薬剤関連 AE

• リンパ球減少症、AST、ALT、総ビリルビン、無症候性のアミラーゼまたはリパーゼを除く、グレード 3 以上の薬物関連の臨床検査値異常：

  • グレード 3 のリンパ球減少症では投与を延期する必要はありません
  • 被験者のベースライン AST、ALT、または総ビリルビンが正常範囲内である場合、薬物関連グレード ≥ 2 の毒性のため投与を遅らせます。
  • 被験者のベースライン AST、ALT、または総ビリルビンがグレード 1 の毒性範囲内にある場合、薬物関連のグレード 3 以上の毒性については投与を遅らせる
  • 膵炎の症状や臨床症状を伴わないグレード 3 以上の薬剤関連アミラーゼまたはリパーゼ異常の場合は、投与を遅らせる必要はありません。 このようなグレード 3 以上のアミラーゼまたはリパーゼの異常については、研究代表者に相談する必要があります。
• 研究者の判断により、治験薬の投与を遅らせる必要があるあらゆるAE、検査室の異常、または併発疾患。

投与遅延の基準を満たす薬物関連毒性を有するイピリムマブとニボルマブの併用投与を受けている被験者は、再治療基準が満たされるまで両方の薬剤（イピリムマブとニボルマブ）の投与を延期する必要があります。 例外は、膵炎の症状または臨床症状に関連せず、イピリムマブ単独に起因するグレード 3 以上のアミラーゼおよびリパーゼ異常に対するイピリムマブおよびニボルマブの投与遅延後の再治療基準に適用されます。

スケジュール変更

• 次のイピリムマブの投与が今後 12 日以内に予定されている場合、ニボルマブの投与は次の予定のイピリムマブの投与まで延期される可能性があります。 これにより、定期的なイピリムマブの投与をニボルマブの投与と同期させることが可能になります。
• イピリムマブは、ニボルマブの投与間隔の遅延に関係なく、指定された間隔で投与する必要があります。 ただし、イピリムマブとニボルマブの定期的な同期投与を維持するために、ニボルマブの連続投与が少なくとも 12 日離れている限り、ニボルマブとイピリムマブの投与日は許容される +/- 5 日の範囲内で調整できます。 次のニボルマブの投与と同期させる必要がある場合、イピリムマブの投与は 5 日の枠を超えて延期される場合があります。
• イピリムマブの投与が前回のイピリムマブ投与から 6 週間を超えて遅れた場合は、連続するイピリムマブの投与間隔を 6 週間維持するために、その後のイピリムマブの投与のスケジュールを変更する必要があります。 イピリムマブは、前回のイピリムマブ投与後 6 週間 (+/- 5 日) より早く再開することはできません。
• イピリムマブの用量遅延により 12 週間を超えてイピリムマブが投与されない場合は、研究計画書に記載されている例外を除き、イピリムマブの中止が必要です。
• ニボルマブの投与が 6 週間を超えて中断される場合は、記載の例外を除き、治療を中止する必要があります。

用量の減量 ニボルマブまたはイピリムマブの用量の減量はありません。

投与再開の基準

被験者は、薬物関連AEがグレード≤1またはベースラインに回復した場合、ニボルマブおよび/またはイピリムマブによる治療を再開できますが、以下の例外があります。

• 被験者はグレード 2 の疲労がある場合でも治療を再開できます。
• グレード 3 の薬物関連皮膚 AE を経験していない被験者は、グレード 2 の皮膚毒性が存在する場合でも治療を再開できます。
• ベースライングレード1のAST/ALTまたは総ビリルビンを有し、AST/ALTまたは総ビリルビンの2グレードの変化以外の理由で用量の延期が必要な対象は、グレード2のAST/ALTまたは総ビリルビンの存在下で治療を再開してもよい。
• グレード2のAST/ALTと総ビリルビンの合計値が中止パラメーターを満たす被験者は、治療を永久に中止する必要があります。
• 治療を再開する前に、薬物関連の肺毒性、下痢、または大腸炎がベースラインまで回復している必要があります。
• ニボルマブの場合: 少なくとも 1 か月にわたるステロイド漸減完了後にグレード 1 の持続性肺炎を患っている対象者は、主任研究者と協議し承認されれば、再治療の対象となる可能性があります。
• 薬物関連毒性の管理のために全身性コルチコステロイドを受けた被験者は、コルチコステロイドを中止するか、等量のプレドニゾン≦10 mg/日まで減量しなければなりません。
• 薬物関連内分泌障害が生理的ホルモン補充のみで適切にコントロールされている場合は、主任研究者との相談後に治療を再開することができます。
• 一般に、イピリムマブを再開する基準を満たす被験者は、ニボルマブを再開する基準も満たしているため、イピリムマブを再開する際に両方の薬剤の投与を同期させることが実現可能であるはずです。 これを容易にするために、ニボルマブの連続投与が少なくとも 12 日離れている限り、ニボルマブとイピリムマブの投与日は許容される +/- 5 日の枠内で調整できます。
• 注意すべき例外の 1 つは、膵炎の症状や臨床症状に関連しない薬剤関連のグレード 3 以上のアミラーゼまたはリパーゼの異常により、イピリムマブおよびニボルマブの投与が遅れる場合です。 アミラーゼまたはリパーゼの異常がイピリムマブに関連しており、ニボルマブには関連していないと研究者が評価した場合、アミラーゼまたはリパーゼの異常がグレード < 3 に回復したときにニボルマブを再開できますが、イピリムマブはアミラーゼまたはリパーゼの異常がグレードに回復した場合にのみ再開できます。 1 またはベースライン。 この毒性がイピリムマブの投与に起因することを治験責任医師が被験者のカルテに明確に記載しなければならない。 このような被験者に対してニボルマブの投与を再開する前に、研究責任者に相談する必要があります。

ニボルマブ治療中止基準:

• 局所治療に反応せず、再治療期間内に重症度がグレード 1 に改善しないグレード 2 の薬物関連ぶどう膜炎、目の痛み、かすみ目、または全身治療が必要な場合。
• 投与遅延やステロイドの全身投与によっても回復しない、グレード2以上の薬剤関連肺炎または間質性肺疾患（肺有害事象管理アルゴリズムも参照）。
• 期間に関係なく、グレード 3 の薬物関連の気管支けいれん、過敏症反応、または注入反応。

• 7日を超えて続くグレード3の非皮膚の薬剤関連の有害事象。ただし、ぶどう膜炎、肺炎、気管支けいれん、下痢、大腸炎、神経毒性、過敏症反応、注入反応、内分泌障害、検査異常は除く：

  • グレード 3 の薬物関連ぶどう膜炎、肺炎、気管支けいれん、下痢、大腸炎、神経毒性、過敏症反応、または持続期間に関係なく注入反応がある場合は、中止が必要です。
  • グレード 3 の薬物関連内分泌障害が生理的ホルモン補充のみで適切にコントロールされている場合は、中止の必要はありません。
  • グレード 3 の薬剤関連の臨床検査値異常は、以下の場合を除いて治療を中止する必要はありません。
  • グレード 3 の薬物関連血小板減少症が 7 日を超える場合、または出血を伴う場合は中止が必要です。

  • 以下の基準を満たす薬物関連の肝機能検査 (LFT) 異常がある場合は、中止が必要です (肝臓有害事象管理アルゴリズムも参照)。

    • AST または ALT > 5-10 x ULN > 2 週間
    • 総ビリルビン > 5 x ULN
    • 同時のASTまたはALT > 3 x ULNおよび総ビリルビン > 2 x ULN

• 中止を必要としない以下の事象を除く、グレード 4 の薬剤関連の有害事象または臨床検査値異常。

  • グレード4の好中球減少症 ≤ 7日
  • グレード 4 のリンパ球減少症または白血球減少症
  • 膵炎の症状や臨床症状と関連がなく、発症から 1 週間以内にグレード 4 未満に低下する、孤立したグレード 4 のアミラーゼまたはリパーゼ異常。 グレード 4 のアミラーゼまたはリパーゼの異常については、主任研究者に相談する必要があります。
  • 臨床的後遺症に関連せず、発症から72時間以内の補給や適切な管理によって修正される、孤立したグレード4の電解質の不均衡/異常。
  • 副腎機能不全、ACTH欠乏症、甲状腺機能亢進症または低下症、耐糖能不耐症などのグレード4の薬物関連内分泌障害の有害事象は、それぞれ生理的ホルモン補充（コルチコステロイド、甲状腺ホルモン）または血糖調節剤によって解決または適切に制御されますが、これらは治療できない可能性があります。研究責任者と協議し、承認を得た後に中止する必要があります。
  • 薬剤に関連しない理由で発生する 6 週間を超える投与遅延は、主任研究者の承認があれば許可される場合があります。 安全性を評価するための定期的な治験訪問および臨床検査も、このような投与遅延中に臨床的に必要な場合には、6週間ごとまたはそれ以上の頻度で継続する必要があります。
• 治験責任医師の判断で、イボルマブの継続投与により被験者に重大な臨床リスクをもたらす有害事象、臨床検査値の異常、または併発疾患。

イピリムマブでは中止基準が満たされるが、ニボルマブでは満たされない場合は、ニボルマブによる治療を継続することができます。

イピリムマブ治療中止基準:

• 局所治療に反応せず、2週間以内にグレード1の重症度まで改善しない、または全身治療が必要なグレード2以上の薬物関連ぶどう膜炎、眼痛またはかすみ目。
• グレード3以上の気管支けいれんまたはその他の過敏反応。
• その他のグレード 3 の非皮膚、薬剤関連の副作用。ただし、臨床検査値異常、グレード 3 の悪心および嘔吐、グレード 3 の好中球減少症および血小板減少症、および（ホルモン置換の有無にかかわらず）解消された症候性内分泌障害は除きます。
• 以下の基準を満たす薬物関連の肝機能検査 (LFT) 異常がある場合は、中止が必要です。

AST または ALT > 8 x ULN 総ビリルビン > 5 x ULN 同時 AST または ALT > 3 x ULN および総ビリルビン > 2 x ULN

• 中止を必要としない以下の事象を除く、グレード 4 の薬剤関連の有害事象または臨床検査値異常。

  • グレード4の好中球減少症 ≤ 7日
  • グレード 4 のリンパ球減少症または白血球減少症
  • 膵炎の症状や臨床症状と関連しない、孤立したグレード 4 のアミラーゼまたはリパーゼの異常。
  • 臨床的続発症と関連がなく、発症から72時間以内に適切な管理によって修正される、孤立したグレード4の電解質異常
  • 副腎機能不全、ACTH欠乏症、甲状腺機能亢進症または低下症、または耐糖能不耐症などのグレード4の薬物関連内分泌障害の有害事象は、それぞれ生理的ホルモン補充薬または血糖調節薬によって解決または適切に制御されているため、医師との協議の後、中止する必要がない場合があります。主任捜査官。
• 薬剤関連以外の理由で 12 週間を超えてイピリムマブを投与しないことになる投与遅延は、主任研究者の承認があれば許可される場合があります。
• 治験責任医師の判断で、イピリムマブの継続投与により被験者に重大な臨床リスクをもたらす有害事象、臨床検査値の異常、または併発疾患。

病気の進行を超えた治療 2

被験者は、以下の基準を満たす限り、最初のRECIST v1.1で定義されたPDを超えて治療のためにニボルマブおよびイピリムマブの投与を継続することが許可されます。

• 研究者が評価した臨床効果と急速な疾患進行なし
• 被験者は研究治療に耐えています
• 安定した業績状況
• 進行を超えた治療は、疾患進行の重篤な合併症（CNS転移など）を防ぐための差し迫った介入を遅らせません。疾患の進行が継続しているかどうかを判断するために、最初のPDから4週間±5日以内にフォローアップスキャンを実行する必要があります。 。 さらなる進行が確認されるまで、その後のスキャンを 8 週間ごとに実行する必要があります。

さらに進行した場合には、研究治療を永久に中止する必要があります。

有害事象: リストおよび報告要件 AE は、NCI CTCAE バージョン 5.0 に従って、治験中および追跡期間中に等級付けおよび記録されます。 毒性は、重篤度、因果関係、毒性の等級付け、治験治療に関して講じられた措置などの観点から特徴付けられます。

有害事象の特定:

あらゆる炎症事象、特にステロイドに反応する可能性のある事象は、有害事象の可能性があると考えるべきです。 このような出来事のほとんどは身体検査では特定できません。 患者がこれらの症状を報告しない場合や、他の専門家に症状を訴えて、例えば抵抗性の下痢を制御するための強力な止瀉薬などの不適切な治療を施す可能性があることを理解すべきである。 さらに、医師は、一部の副作用が治療開始から数週間後に現れる可能性があることを認識しておく必要があります。

炎症事象の早期診断と治療介入は、消化管穿孔などの合併症の発生を防ぐのに役立ちます。 消化管（下痢および大腸炎）および皮膚（発疹およびそう痒症）に関連する毒性は、イピリムマブを用いた研究で報告されている最も一般的な炎症事象です。

ニボルマブとイピリムマブの両方を組み合わせると、いずれかの薬剤単独の場合と同様のタイプの AE を伴う安全性プロファイルが得られますが、場合によっては頻度が高くなります。 一般に、低悪性度の AE の場合は、投与を遅らせて観察するだけで十分です。 中等度および高度の AE の場合は、コルチコステロイドによる免疫抑制を利用する必要があります。 AE が改善し始めたら、コルチコステロイドは約 3 週間から 6 週間かけて漸減することができます (AE の重症度に応じて)。 併用療法に関連すると考えられる AE の管理は、いずれかの薬剤単独によって引き起こされる AE の管理と同様であり、同じ安全管理アルゴリズムを利用します。

患者は、腸炎、皮膚炎、神経障害、内分泌障害の兆候や症状がないか評価される必要があります。また、臨床化学検査（肝機能および甲状腺機能検査を含む）はベースラインおよび定期的に評価する必要があります。

有害事象の管理の概要 非常に軽度の副作用を除けば、最初のステップはすべての研究対象の免疫療法を中止することです。 ほとんどの場合、ステロイドによる早期介入が考慮され、その後、場合によっては研究対象の治療薬の再開が検討されます。

免疫介在性 AE の疑いを評価する際には、腫瘍性、感染性、代謝性、毒性、またはその他の病因を除外するためにあらゆる努力を払う必要があります。 血清学的データ、免疫学的データ、画像データ、および場合によっては組織学を伴う生検データ（例えば、生検で証明されたリンパ球データ）は、免疫介在性毒性の診断を裏付けるか、AE の別の原因を裏付けるために使用される場合があります。

一般に、重篤な免疫介在性 AE の場合は、ニボルマブおよび/またはイピリムマブを永久に中止し、体系的な高用量コルチコステロイド療法を開始する必要があります。 中等度の免疫介在性 AE の場合は、イピリムマブの投与を保留するか延期する必要があり、中等量のコルチコステロイドの投与を考慮する必要があります。 改善が見られたら、コルチコステロイドは少なくとも 1 か月かけて徐々に減量する必要があります。

研究薬との因果関係は医師によって決定され、すべての有害事象 (AE) を評価するために使用される必要があります。

重篤な有害事象の定義 重篤な事象には、アレルギー性気管支けいれんに対する救急治療室または自宅での集中治療が含まれますが、これらに限定されません。入院には至らない血液疾患やけいれん。） 潜在的な薬物誘発性肝障害（DILI）も重要な医療事象とみなされます。

治験薬を介した感染性病原体の伝播の疑いは、SAE です。 妊娠、過剰摂取、がん、潜在的な薬剤性肝障害 (DILI) は、規制上の定義では必ずしも深刻ではありませんが、これらの事象は SAE として扱われなければなりません。 研究治療に関連すると考えられる研究エンドポイントの構成要素はすべて SAE として報告される必要があります。

注: 次の入院は SAE とはみなされません。

• 24時間未満の救急治療室または他の病院部門への訪問
• 待機的手術、同意書に署名する前に計画
• 健康状態のベースライン/傾向のために入院を必要とする定期的な健康評価（例：定期的な結腸内視鏡検査）。
• 病気の治療以外の医学的/外科的入院であり、研究に参加する前に計画されている。
• 健康状態とは関係がなく、医学的/外科的介入を必要としない、別の生活状況による入院。
• 他のSAEがない場合の抗がん療法の投与のための入院（腫瘍学のプロトコルに適用される）

重篤な有害事象の収集と報告 スクリーニング期間中および治験薬の最後の投与から 100 日以内に発生したすべての SAE を収集する必要があります。 無作為化され、治験薬で治療されていない被験者は、無作為化の日から 30 日間 SAE を採取しなければなりません。 該当する場合、その後のプロトコルで指定された手順 (例、追跡皮膚生検) に関連する SAE を収集する必要があります。

研究者は、これらの期間後に発生し、治験薬または治験実施計画書に指定された手順に関連すると考えられる SAE を報告する必要があります。

SAE 報告書は、その深刻さに疑問が存在するすべての事象について作成する必要があります。

研究者が、SAE が研究の状態（以前の治療の中止や研究手順の合併症など）に潜在的に関連していると考える場合、その関係を特定する必要があります。

治験薬に関連するかどうかにかかわらず、SAE および妊娠は、事象を認識してから 24 時間以内に BMS (または指定者) に報告しなければなりません。 SAE は SAE 報告フォームに記録する必要があります。妊娠監視フォーム上の妊娠。 紙のフォームは電子メールまたは確認済みファクシミリ (FAX) で送信されます。 さらに、地域の規制に従って地域の治験審査委員会に通知されます。

最初に限られた情報しか入手できない場合は、フォローアップ レポートが必要です。 (注: フォローアップ SAE 報告書には、最初に報告されたものと同じ研究者用語が含まれている必要があります。) 進行中の SAE の強度や治験薬との関係が変化した場合、または新しい情報が入手可能になった場合は、同じ手順を使用して 24 時間以内にフォローアップ SAE 報告書を BMS (または指定者) に送信する必要があります。

すべての SAE は、解決または安定化まで追跡する必要があります。 治験責任医師は、BMS に SAE 調整レポートを要求し、3 か月ごと、データベース ロックまたは最終データ概要の前に BMS プロトコル番号を含めます。

非重篤な有害事象の収集と報告 非重篤な有害事象情報の収集は、研究参加に対する被験者の書面による同意後に開始する必要があります。また、有害事象がグレード 1 まで解決または安定化するまで続けられるか、重篤になった場合は SAE として報告される必要があります。 。 治験薬の中断または中止を引き起こす非重篤な有害事象や、必要に応じて治験治療の終了時に存在する有害事象についても追跡調査が必要です。 すべての AE を CRF に記録する必要があります。

すべての非重篤な有害事象は、治療期間中、および治験治療の最後の投与後少なくとも 28 日間継続的に収集する必要があります。

妊娠調査官は、妊娠事象を直ちに BMS に通知し、事象を認識してから 24 時間以内に、SAE 報告手順に従って妊娠監視フォームに記入して送信しなければなりません。

まれに、治験薬の継続による利益がリスクを上回ると考えられる場合、現地の規制で許可されている場合、妊娠中の被験者は十分な話し合いの後に治験薬を継続することができます。

妊娠による禁忌（例、X線検査）がない限り、研究中止および追跡調査のためのプロトコールに必要な手順を被験者に対して実施しなければなりません。 必要に応じて、他の適切な妊娠経過観察手順を考慮する必要があります。

周産期および新生児の転帰、および該当する場合は子孫の情報を含む、妊娠の経過に関するフォローアップ情報を妊娠監視フォームで報告する必要があります。

ニボルマブの投与を受けており、妊娠の可能性のある女性と性行為を行っている男性には、ニボルマブの最後の投与後7か月間は避妊を厳守するよう指導される。

女性パートナーから妊娠監視情報を収集するには、女性パートナーはこの情報の開示に関するインフォームドコンセントフォームに署名する必要があります。 この妊娠に関する情報は妊娠監視フォームに収集され、BMS に報告されます。

過剰摂取 過剰摂取は、過剰かつ医学的に重要であると考えられる製品の偶発的または意図的な投与として定義されます。 過剰摂取の発生はすべて SAE として報告する必要があります。

潜在的な薬物誘発性肝障害 (DILI) 定義された基準を満たす潜在的な DILI の発生はすべて、SAE として報告する必要があります。

潜在的な DILI は次のように定義されます: ALT または AST の上昇が正常値の上限 (ULN) の 3 倍を超え、かつ総ビリルビンが ULN の 2 倍を超え、胆汁うっ滞の初期所見 (血清アルカリホスファターゼの上昇) がなく、かつ AT 上昇および高ビリルビン血症の直接の原因が他にない。

肝臓 AE 管理アルゴリズムが確立されています (プロトコールに記載されています)。

相関研究 IO 療法中、相関研究のための血液、便、唾液のサンプルが、サイクル 1 の 1 日目とその後 8 週間ごとに採取されます。 疾患病変の生検は、治療開始前および8週間目に採取されます。 したがって、同意書には特定の許可が含まれます。 組織の保存と保管に関する地域の規制が遵守されます。

スクリーニング中（できればSBRTの現場で）および8週間の画像評価時に、疾患病変からの新鮮な生検標本が必須です。 進行時にオプションの組織生検が要求されます。 (PD 以外の理由で治療を中止した患者の場合、PD 時に組織生検が要求されます。

さらに、利用可能な場合は、既存のアーカイブされた生検 (診断標本) から組織サンプルが提出されます。

統計的考察

研究対象集団には、安全性と有効性が含まれます。

• 安全性集団には、イピリムマブ、ニボルマブを少なくとも 1 回投与されるすべての被験者が含まれます。
• 有効性母集団には、少なくとも 1 人のベースライン後の疾患評価が記録されている安全性母集団のすべての被験者が含まれます。統計的方法は主に記述的な性質のものになります。 カテゴリ変数は数値とパーセンテージを使用して要約されます。 連続変数は、総数 (n)、平均、標準偏差、中央値、範囲 (最小値と最大値) によって要約されます。

イベント発生率が要約され、サンプルサイズが適切な場合には、PFS と OS のカプランマイヤー推定値も提供される場合があります。

バイタルサイン、臨床検査結果、身体検査、有害事象（AE）などの安全性データは、必要に応じて用量および評価時点ごとに要約されます。 ベースラインからの変化は、検査室パラメータおよびバイタルサインパラメータの概要表に含まれます。