Vedligeholdelse Ipilimumab + Nivolumab post-induktion kemoterapi + SBRT til førstelinjebehandling, trin IV bugspytkirtelkræft

Dette er et enkelt-arm, enkelt institutionsstudie, som har til formål at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​kombinationsterapi med strålekirurgi nivolumab og ipilimumab som vedligeholdelsesregime efter førstelinjeinduktionskemoterapi hos patienter med metastatisk bugspytkirtelkræft.

Kemoterapi vil blive administreret i minimum 4 cyklusser. Patienter, der ikke er gået videre med kemoterapi, vil modtage SBRT til én primær/metastatisk tumor, efterfulgt af ipilimumab (1 mg/kg hver sjette uge) + nivolumab (360 mg hver tredje uge). Efter yderligere 8 uger vil patienter blive vurderet for respons; respondere vil fortsætte med ipilimumab + nivolumab indtil sygdomsprogression, non-responders vil modtage meget lav dosis stråling til metastatiske steder (dette vil kun være tilladt én gang) før fortsættelse af ipilimumab + nivolumab indtil sygdomsprogression. Immunterapi vil blive fortsat indtil sygdomsprogression eller op til 24 måneder i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Undersøgelsesrationale Overordnet rationel i korte træk Selvom der er evidens for, at immunsystemet spiller en aktiv rolle i bugspytkirtelkræft, har checkpoint-hæmmere indtil nu endnu ikke vist effekt i denne population. Vi antager, at en kombination af bestråling sammen med checkpoint-hæmning i en patientpopulation, der udviser stabil sygdom i en første linje, vil være en ny tilgang til behandling af bugspytkirtelkræft.

Begrundelse for at kombinere Nivolumab og Ipilimumab CTLA-4 og PD-1's roller i inhibering af antitumorresponser er stort set forskellige. Mens CTLA-4 menes at regulere T-celleproliferation tidligt i immunresponset, primært i lymfeknuder, undertrykker PD-1 T-celler på et senere stadium i immunresponset, primært i perifere væv.

Prækliniske data indikerer, at kombinationen af ​​PD-1- og CTLA-4-receptorblokade kan forbedre antitumoraktiviteten.

Opmuntrende responsrater for kombinationen af ​​nivolumab og ipilimumab er blevet påvist i flere typer kræft, såsom melanom, nyrecellekarcinom og ikke-småcellet lungekræft.

På grund af toksicitetsbekymringer vedrørende kombinationen af ​​nivolumab og ipilimumab blev flere forskellige doser og skemaer evalueret i et fase 1-studie som førstelinjebehandling hos patienter med fremskreden NSCLC (CA209012). Denne undersøgelse identificerede et alternativt skema med en acceptabel tolerabilitetsprofil (28 % grad 3-4 toksicitet) og opmuntrende aktivitet (31 % samlet responsrate) - nivolumab 360 mg/kg hver 3. uge plus ipilimumab 1 mg/kg hver 6. uge, og er derfor blevet vedtaget i denne protokol.

Begrundelse for at kombinere strålekirurgi med anti-PD-1 og anti-CTLA-4 Højdosis stråling (såsom brugt i stereotaktisk strålekropsterapi - SBRT) inducerer DNA-skade og celledød. Stråling alene ser ud til at inducere et systemisk immunrespons.

Det biologiske rationale bag strategien er, at stråling vil forårsage frigivelse af immunogene tumorantigener fra døende tumorceller, som vil blive behandlet af celler i det adaptive immunsystem, hvilket i sidste ende fremmer tumorspecifik målretning af tumoren af ​​immunsystemet. Succes med denne strategi vil forhåbentlig fremkalde og forstærke den sjældent set abskopale effekt. En mulig forklaring er, at stråling alene sjældent inducerer et rigt immuninfiltrat i den døende tumor.

Stråledosis og fraktioneringsplaner for optimal synergi mellem strålebehandling og immunterapi er ikke veldefinerede. Tre fraktioner af 8 Gy er med succes blevet kombineret med anti-CTLA-4-terapi i mus og er dukket op som et populært regime til stråling - immunterapi-forsøg og er derfor blevet vedtaget i denne protokol.

Studiepopulation Estimeret optjening - 10 patienter. Patienterne til undersøgelsen vil blive identificeret fra klinikker for bugspytkirtelkræft på Sheba Medical Center med fremskreden bugspytkirtelkræft (stadie IV) i første linje.

Ca. 17 patienter vil indledningsvis blive evalueret i den første linje. Vi anslår, at cirka 50-60 % ikke vil udvikle sig efter tre måneder, og de vil fortsætte med at modtage undersøgelsesbehandlingen. Kun de ikke-progressorer, der modtager SBRT og kombinationsimmunterapi, vil blive evalueret i ITT-populationen.

BEHANDLINGSPLAN:

Stereotaktisk radiokirurgi Simulering vil blive udført i overensstemmelse med mållæsionens placering, med 3D eller 4D CT efter behov. Tre fraktioner af 8 Gy, behandlet på skiftende dage (under ekstraordinære omstændigheder kan behandles på på hinanden følgende dage).

Nivolumab og Ipilimumab Nivolumab administreret IV over 30 minutter i en dosis på 360 mg hver 3. uge. Ipilimumab administreret IV over 30 minutter med 1 mg/kg hver 6. uge efter administration af nivolumab. På infusionsdagen skal nivolumab administreres først. Ipilimumab vil starte mindst 30 minutter efter afslutning af nivolumab-infusionen. Nivolumab og ipilimumab fortsættes indtil progression af sygdommen, seponering på grund af toksicitet, tilbagetrækning af samtykke eller afslutning af undersøgelsen. Under alle omstændigheder vil medicinering ikke fortsættes ud over 24 måneder. Forsøgspersoner kan kun seponere ipilimumab og fortsætte behandlingen med nivolumab, hvis visse omstændigheder er opfyldt. Behandling ud over initial investigator vurderet RECIST v1.1 defineret progression 2 er tilladt, hvis forsøgspersonen har investigator vurderet klinisk fordel og tolererer nivolumab og ipilimumab.

Lavdosisbestråling ved første progression På tidspunktet for 1. progression vil efter lægens skøn blive givet en enkelt fraktion af lavdosisbestråling (2Gy) til de metastatiske læsioner. Disse patienter vil fortsætte med immunterapi - Nivolumab og Ipilimumab i overensstemmelse med behandlingsprotokol. Cirka en uge før bestråling vil en simuleringsscanning være påkrævet. Omfanget af det lave strålingsfelt vil afhænge af antallet og placeringen af ​​metastaserne, samt gennemførligheden og sikkerheden af ​​behandlingen.

Terapiens varighed

I mangel af behandlingsforsinkelser på grund af uønskede hændelser, kan behandlingen fortsætte, indtil et af følgende kriterier gælder:

• Anden sygdomsprogression
• Interkurrent sygdom, der forhindrer yderligere administration af behandling
• Uacceptable uønskede hændelser
• Patienten beslutter at trække sig fra undersøgelsen
• Generelle eller specifikke ændringer i patientens tilstand gør patienten uacceptabel for yderligere behandling efter investigators vurdering
• Klinisk progression
• Patient manglende overholdelse
• Graviditet
• Afslutning af undersøgelsen af ​​sponsor
• Lægemiddelproducenten kan ikke længere levere undersøgelsesmidlet
• Under alle omstændigheder vil medicinering ikke fortsættes ud over 24 måneder.

Opfølgningens varighed Efter fjernelse fra undersøgelsesbehandlingen vender patienterne tilbage til klinikken for et kortvarigt FU-besøg 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Første langtids-FU skal udføres 100 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet og hver 90. dag derefter, indtil dødsfald, afslutning af undersøgelsen eller tilbagetrækning af samtykke, alt efter hvad der indtræffer først. Derudover vil patienter i overlevelsesopfølgning blive kontaktet efter data cut-off for den primære analyse og alle efterfølgende overlevelsesanalyser for at give fuldstændige overlevelsesdata. Disse kontakter bør generelt finde sted inden for 7 dage efter afbrydelsen af ​​data.

• Alle patienter, der starter undersøgelsesbehandlingerne, bør følges op.
• oplysninger kan indhentes via telefonisk kontakt, patientnotater eller offentlige registre.
• Hvis webstedet bliver opmærksom på, at en patient er død før den endelige analyse, skal data udfyldes på det tidspunkt.
• Patienter, der ophører med behandlingen før progression, skal fortsætte med at have RECIST-vurderinger (hver 8. uge fra start af undersøgelsesbehandling), indtil bekræftet objektiv sygdomsprogression, som defineret af RECIST 1.1.

Dosisforsinkelseskriterier: Tumorvurderinger for alle forsøgspersoner bør fortsætte i henhold til protokol, selvom doseringen er forsinket.

Administration af nivolumab og ipilimumab bør udsættes for følgende:

• Enhver grad ≥ 2 ikke-hud, lægemiddelrelateret bivirkning, undtagen træthed og laboratorieabnormiteter
• Enhver grad ≥ 3 hudlægemiddelrelateret AE

• Enhver grad ≥ 3 lægemiddelrelateret laboratorieabnormitet med følgende undtagelser for lymfopeni, ASAT, ALT eller total bilirubin eller asymptomatisk amylase eller lipase:

  • Grad 3 lymfopeni kræver ikke en dosisforsinkelse
  • Hvis en forsøgsperson har en baseline ASAT, ALAT eller total bilirubin, der er inden for normale grænser, udskyd doseringen for lægemiddelrelateret grad ≥ 2 toksicitet
  • Hvis en forsøgsperson har baseline AST, ALAT eller total bilirubin inden for grad 1 toksicitetsområdet, udskyd doseringen for lægemiddelrelateret grad ≥ 3 toksicitet
  • Enhver grad ≥ 3 lægemiddelrelateret amylase- eller lipaseabnormitet, der ikke er forbundet med symptomer eller kliniske manifestationer af pancreatitis, kræver ikke dosisforsinkelse. Principal investigator bør konsulteres for sådanne grad ≥ 3 amylase eller lipase abnormiteter.
• Enhver AE, laboratorieabnormitet eller interaktuel sygdom, som efter investigatorens vurdering berettiger til at forsinke dosis af undersøgelsesmedicin.

Forsøgspersoner, der får ipilimumab i kombination med nivolumab, og som har lægemiddelrelateret toksicitet, der opfylder kriterierne for dosisforsinkelse, bør have begge lægemidler (ipilimumab og nivolumab) forsinket, indtil genbehandlingskriterierne er opfyldt. Undtagelser gælder for genbehandlingskriterierne efter dosisforsinkelse af ipilimumab og nivolumab for grad ≥ 3 amylase- og lipaseabnormiteter, som ikke er forbundet med symptomer eller kliniske manifestationer af pancreatitis, og som tilskrives ipilimumab alene.

Omplanlægning

• Nivolumab kan blive forsinket til den næste planlagte dosis ipilimumab, hvis den næste ipilimumab-dosis er planlagt inden for de næste 12 dage. Dette vil tillade periodisk ipilimumab-dosering at blive synkroniseret med nivolumab-dosering.
• Ipilimumab bør doseres med det specificerede interval uanset eventuelle forsinkelser i mellemliggende nivolumabdoser. For at opretholde periodisk synkroniseret dosering af ipilimumab og nivolumab kan dosisdagene for nivolumab og ipilimumab dog justeres inden for det tilladte +/- 5 dages vindue, så længe der gives på hinanden følgende nivolumabdoser med mindst 12 dages mellemrum. Ipilimumab kan forsinkes ud over 5 dages vinduet, hvis det er nødvendigt for at synkronisere med den næste nivolumab dosis.
• Hvis en ipilimumab-dosis er forsinket ud over 6 uger fra den tidligere ipilimumab-dosis, skal efterfølgende ipilimumab-doser omlægges for at opretholde 6-ugersintervallet mellem på hinanden følgende ipilimumab-doser. Ipilimumab må ikke genoptages tidligere end 6 uger (+/- 5 dage) efter den tidligere ipilimumab-dosis.
• En dosisforsinkelse af ipilimumab, som resulterer i ingen ipilimumab-dosering i > 12 uger, kræver seponering af ipilimumab, med undtagelser som angivet i undersøgelsesprotokollen.
• Dosisforsinkelse af nivolumab, som resulterer i behandlingsafbrydelse på > 6 uger, kræver seponering af behandlingen, med undtagelser som nævnt

Dosisreduktioner Der vil ikke være nogen dosisreduktioner for nivolumab eller ipilimumab.

Kriterier for at genoptage dosering

Forsøgspersoner kan genoptage behandlingen med nivolumab og/eller ipilimumab, når de(n) lægemiddelrelaterede bivirkning(er) forsvinder til grad ≤ 1 eller baseline, med følgende undtagelser:

• Forsøgspersoner kan genoptage behandlingen i nærvær af grad 2 træthed.
• Forsøgspersoner, der ikke har oplevet en grad 3 lægemiddelrelateret hud AE, kan genoptage behandlingen i nærværelse af grad 2 hudtoksicitet.
• Forsøgspersoner med baseline grad 1 ASAT/ALT eller total bilirubin, som kræver dosisforsinkelser af andre årsager end et 2-gradsskift i ASAT/ALT eller total bilirubin, kan genoptage behandlingen i nærværelse af grad 2 ASAT/ALT ELLER total bilirubin.
• Forsøgspersoner med kombinerede grad 2 ASAT/ALAT- og totale bilirubinværdier, der opfylder seponeringsparametrene, bør have behandlingen seponeret permanent.
• Lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet, diarré eller colitis skal være forsvundet til baseline, før behandlingen genoptages.
• For Nivolumab: Forsøgspersoner med vedvarende grad 1 lungebetændelse efter afslutning af en steroidnedtrapning over mindst 1 måned kan være berettiget til genbehandling, hvis de diskuteres med og godkendes af den primære investigator.
• Forsøgspersoner, der fik systemiske kortikosteroider til behandling af enhver lægemiddelrelateret toksicitet, skal have været ude af kortikosteroider eller have nedtrappet til en tilsvarende dosis af prednison ≤ 10 mg/dag.
• Lægemiddelrelaterede endokrinopatier, der er tilstrækkeligt kontrolleret med kun fysiologisk hormonerstatning, kan genoptage behandlingen efter samråd med den primære investigator.
• Generelt vil forsøgspersoner, der opfylder kriterierne for at genoptage ipilimumab, også have opfyldt kriterierne for at genoptage nivolumab, så det burde være muligt at synkronisere doseringen af ​​begge lægemidler, når de genoptager ipilimumab. For at lette dette kan dosisdagene af nivolumab og ipilimumab justeres inden for det tilladte +/- 5 dages vindue, så længe der gives på hinanden følgende nivolumabdoser med mindst 12 dages mellemrum.
• En undtagelse at bemærke er, når ipilimumab- og nivolumab-doser er forsinket på grund af lægemiddelrelaterede grad ≥ 3 amylase- eller lipase-abnormiteter, der ikke er forbundet med symptomer eller kliniske manifestationer af pancreatitis. Hvis investigator vurderer, at amylase- eller lipase-abnormiteten er relateret til ipilimumab og ikke relateret til nivolumab, kan nivolumab genoptages, når amylase- eller lipase-abnormiteten forsvinder til grad < 3, men ipilimumab må kun genoptages, når amylase- eller lipase-abnormiteten forsvinder til grad. 1 eller baseline. Investigatorens tilskrivning af denne toksicitet til ipilimumab-doseringen skal tydeligt noteres i forsøgspersonens lægeskema. Principal investigator bør konsulteres inden genoptagelse af nivolumab hos sådanne forsøgspersoner

Kriterier for afbrydelse af Nivolumab-behandling:

• Enhver grad 2 lægemiddelrelateret uveitis eller øjensmerter eller sløret syn, der ikke reagerer på topisk behandling og ikke forbedres til grad 1 sværhedsgrad inden for genbehandlingsperioden ELLER kræver systemisk behandling.
• Enhver grad ≥ 2 lægemiddelrelateret pneumonitis eller interstitiel lungesygdom, der ikke løser sig med dosisforsinkelse og systemiske steroider (se også Pulmonal Adverse Event Management Algorithm).
• Enhver grad 3 lægemiddelrelateret bronkospasme, overfølsomhedsreaktion eller infusionsreaktion, uanset varighed.

• Enhver grad 3 ikke-hud, lægemiddelrelateret bivirkning, der varer > 7 dage, med følgende undtagelser for uveitis, pneumonitis, bronkospasme, diarré, colitis, neurologisk toksicitet, overfølsomhedsreaktioner, infusionsreaktioner, endokrinopatier og laboratorieabnormiteter:

  • Grad 3 lægemiddelrelateret uveitis, pneumonitis, bronkospasme, diarré, colitis, neurologisk toksicitet, overfølsomhedsreaktion eller infusionsreaktion af enhver varighed kræver seponering.
  • Grad 3 lægemiddel-relaterede endokrinopatier, der er tilstrækkeligt kontrolleret med kun fysiologisk hormonsubstitution, kræver ikke seponering.
  • Grad 3 lægemiddelrelaterede laboratorieabnormiteter kræver ikke afbrydelse af behandlingen undtagen:
  • Grad 3 lægemiddelrelateret trombocytopeni > 7 dage eller forbundet med blødning kræver seponering.

  • Enhver lægemiddelrelateret leverfunktionstest (LFT) abnormitet, der opfylder følgende kriterier, kræver seponering (se også Hepatic Adverse Event Management Algorithm):

    • AST eller ALAT > 5-10 x ULN i > 2 uger
    • Total bilirubin > 5 x ULN
    • Samtidig AST eller ALAT > 3 x ULN og total bilirubin > 2 x ULN

• Enhver grad 4 lægemiddelrelateret uønsket hændelse eller laboratorieabnormitet, bortset fra følgende hændelser, som ikke kræver seponering:

  • Grad 4 neutropeni ≤ 7 dage
  • Grad 4 lymfopeni eller leukopeni
  • Isolerede grad 4 amylase eller lipase abnormiteter, der ikke er forbundet med symptomer eller kliniske manifestationer af pancreatitis og falder til < grad 4 inden for 1 uge efter debut. Principal investigator bør konsulteres for grad 4 amylase eller lipase abnormiteter
  • Isolerede grad 4 elektrolytubalancer/abnormiteter, der ikke er forbundet med kliniske følgesygdomme og korrigeres med tilskud/hensigtsmæssig behandling inden for 72 timer efter debut
  • Grad 4 lægemiddelrelaterede endokrinopatibivirkninger såsom binyrebarkinsufficiens, ACTH-mangel, hyper- eller hypothyroidisme eller glucoseintolerans, som forsvinder eller er tilstrækkeligt kontrolleret med fysiologisk hormonsubstitution (kortikosteroider, thyreoideahormoner) eller glucosekontrollerende midler, må hhv. kræve afbrydelse efter drøftelse med og godkendelse fra hovedefterforskeren.
  • Doseringsforsinkelser på > 6 uger, som opstår af ikke-lægemiddelrelaterede årsager, kan tillades, hvis det er godkendt af den primære efterforsker. Periodiske undersøgelsesbesøg for at vurdere sikkerhed og laboratorieundersøgelser bør også fortsætte hver 6. uge eller oftere, hvis det er klinisk indiceret under sådanne doseringsforsinkelser.
• Enhver uønsket hændelse, laboratorieabnormitet eller interkurrent sygdom, som efter investigatorens vurdering udgør en væsentlig klinisk risiko for forsøgspersonen ved fortsat ivolumab-dosering.

Hvis seponeringskriterier er opfyldt for ipilimumab, men ikke for nivolumab, kan behandling med nivolumab fortsætte.

Kriterier for afbrydelse af behandling med ipilimumab:

• Enhver grad ≥ 2 lægemiddelrelateret uveitis eller øjensmerter eller sløret syn, der ikke reagerer på topisk behandling og ikke forbedres til grad 1 sværhedsgrad inden for 2 uger ELLER kræver systemisk behandling.
• Enhver grad ≥3 bronkospasme eller anden overfølsomhedsreaktion.
• Enhver anden grad 3 ikke-hud, lægemiddelrelateret bivirkning med følgende undtagelser for laboratorieabnormiteter, grad 3 kvalme og opkastning, grad 3 neutropeni og trombocytopeni og symptomatiske endokrinopatier, som forsvandt (med eller uden hormonsubstitution).
• Enhver lægemiddelrelateret leverfunktionstest (LFT) abnormitet, der opfylder følgende kriterier, kræver seponering:

AST eller ALT > 8 x ULN Total bilirubin > 5 x ULN Samtidig AST eller ALAT > 3 x ULN og total bilirubin > 2 x ULN

• Enhver grad 4 lægemiddelrelateret uønsket hændelse eller laboratorieabnormitet, bortset fra følgende hændelser, som ikke kræver seponering:

  • Grad 4 neutropeni ≤ 7 dage
  • Grad 4 lymfopeni eller leukopeni
  • Isolerede grad 4 amylase eller lipase abnormiteter, som ikke er forbundet med symptomer eller kliniske manifestationer af pancreatitis.
  • Isolerede grad 4 elektrolyt abnormiteter, der ikke er forbundet med kliniske følgesygdomme og korrigeres med passende behandling inden for 72 timer efter deres opståen
  • Grad 4 lægemiddelrelaterede endokrinopatibivirkninger såsom binyrebarkinsufficiens, ACTH-mangel, hyper- eller hypothyroidisme eller glukoseintolerans, som forsvinder eller er tilstrækkeligt kontrolleret med henholdsvis fysiologisk hormonsubstitution eller glucosekontrollerende midler, kræver muligvis ikke afbrydelse efter drøftelse med Ledende efterforsker.
• Doseringsforsinkelser, der resulterer i ingen ipilimumab-dosering i > 12 uger, som forekommer af ikke-lægemiddelrelaterede årsager, kan tillades, hvis det godkendes af den primære investigator.
• Enhver uønsket hændelse, laboratorieabnormitet eller interkurrent sygdom, som efter investigators vurdering udgør en væsentlig klinisk risiko for forsøgspersonen ved fortsat ipilimumab-dosering

Behandling ud over sygdomsprogression 2

Forsøgspersoner vil få tilladelse til at fortsætte på nivolumab og ipilimumab til behandling ud over den oprindelige RECIST v1.1 definerede PD, så længe de opfylder følgende kriterier:

• Investigator-vurderet klinisk fordel og ingen hurtig sygdomsprogression
• Forsøgspersonen tolererer undersøgelsesbehandling
• Stabil præstationsstatus
• Behandling ud over progression vil ikke forsinke en forestående intervention for at forhindre alvorlige komplikationer af sygdomsprogression (f.eks. CNS-metastaser) En opfølgningsscanning bør udføres inden for 4 uger ±5 dage efter den oprindelige PD for at afgøre, om der har været en fortsat progression af sygdommen . Efterfølgende scanninger bør udføres hver 8. uge, indtil yderligere progression er bestemt.

Studiebehandlingen bør seponeres permanent ved yderligere progression.

BIVIRKNINGER: LISTE OG RAPPORTERINGSKRAV Bivirkninger vil blive klassificeret og registreret under hele forsøget og i opfølgningsperioden i henhold til NCI CTCAE Version 5.0. Toksiciteter vil blive karakteriseret med hensyn til alvor, kausalitet, toksicitetsklassificering og foranstaltninger i forbindelse med forsøgsbehandling.

Identifikation af den uønskede hændelse:

Enhver inflammatorisk hændelse, især dem, der kan reagere på steroider, bør betragtes som en mulig bivirkning. De fleste sådanne hændelser kan ikke identificeres ved fysisk undersøgelse. Det skal forstås, at patienter muligvis ikke rapporterer disse symptomer eller kan præsentere for andre specialister, som kan give uhensigtsmæssig behandling, f.eks. potent anti-diarré for at kontrollere en resistent diarré. Læger skal desuden være opmærksomme på, at nogle bivirkninger kan opstå mange uger efter behandlingsstart.

Tidlig diagnose og behandlingsintervention for inflammatoriske hændelser kan hjælpe med at forhindre forekomsten af ​​komplikationer, såsom GI-perforation. Toksicitet relateret til GI (diarré og colitis) og hud (udslæt og kløe) er de mest almindelige inflammatoriske hændelser rapporteret i undersøgelser med ipilimumab.

Kombinationen af ​​både Nivolumab+ipilimumab resulterer i en sikkerhedsprofil med lignende typer af bivirkninger som begge midler alene, men i nogle tilfælde med en større frekvens. Generelt er dosisforsinkelser og observation tilstrækkelige til AE'er af lav grad. Ved moderate og højgradige bivirkninger bør immunsuppression med kortikosteroider anvendes. Når AE er begyndt at blive bedre, kan kortikosteroider nedtrappes over ca. 3 uger til 6 uger (afhængigt af sværhedsgraden af ​​AE). Håndteringen af ​​AE'er, der anses for at være relateret til enhver kombinationsbehandling, svarer til håndteringen af ​​AE'er forårsaget af begge midler alene og anvender de samme sikkerhedsstyringsalgoritmer.

Patienter bør vurderes for tegn og symptomer på enterocolitis, dermatitis, neuropati og endokrinopati; og klinisk kemi (inklusive leverfunktions- og skjoldbruskkirtelfunktionstests) bør evalueres ved baseline og med regelmæssige intervaller.

Oversigt over håndtering af uønskede hændelser Bortset fra meget milde bivirkninger bør det første skridt være at holde alle undersøgelsesimmunterapier. Tidlig intervention med steroider skal overvejes i de fleste tilfælde, eventuelt efterfulgt af genstart af undersøgelsens terapeutiske midler.

Under evaluering af en formodet immunmedieret AE, bør alle anstrengelser gøres for at udelukke neoplastiske, infektiøse, metaboliske, toksiske eller andre ætiologiske årsager. Serologiske, immunologiske, billeddiagnostiske og lejlighedsvis biopsi med histologi (f.eks. biopsi-beviste lymfocytiske) data kan bruges til at understøtte diagnosen af ​​en immunmedieret toksicitet eller understøtte en alternativ årsag til AE.

Ved alvorlige immunmedierede bivirkninger bør nivolumab og/eller ipilimumab generelt seponeres permanent, og systematisk højdosis kortikosteroidbehandling bør påbegyndes. Ved moderate immunmedierede bivirkninger bør ipilimumab holdes tilbage eller udsættes, og kortikosteroider med moderat dosis bør overvejes. Ved forbedring skal kortikosteroider nedtrappes gradvist over mindst 1 måned.

Årsagssammenhængen til undersøgelseslægemidlet bestemmes af en læge og bør bruges til at vurdere alle bivirkninger (AE).

Definition af alvorlige bivirkninger Alvorlige hændelser omfatter, men er ikke begrænset til, intensiv behandling på en skadestue eller i hjemmet for allergisk bronkospasme; bloddyskrasier eller kramper, der ikke resulterer i indlæggelse.) Potentiel lægemiddelinduceret leverskade (DILI) betragtes også som en vigtig medicinsk begivenhed.

Mistænkt overførsel af et infektiøst agens via undersøgelseslægemidlet er en SAE. Selvom graviditet, overdosis, kræft og potentiel lægemiddelinduceret leverskade (DILI) ikke altid er alvorlige efter lovgivningsmæssig definition, skal disse hændelser håndteres som SAE'er. Enhver komponent i et studie-endepunkt, der anses for at være relateret til undersøgelsesterapi, skal rapporteres som SAE.

BEMÆRK: Følgende indlæggelser betragtes ikke som SAE'er:

• et besøg på skadestuen eller anden hospitalsafdeling < 24 timer
• elektiv kirurgi, planlagt forud for underskrivelse af samtykke
• rutinemæssig helbredsvurdering, der kræver indlæggelse for baseline/tendens i sundhedstilstand (f.eks. rutinemæssig koloskopi).
• Medicinsk/kirurgisk indlæggelse andet end for at afhjælpe dårligt helbred og planlagt forud for optagelse i studiet.
• Indlæggelse opstået for en anden livsomstændighed, som ikke har nogen betydning for helbredstilstanden og ikke kræver medicinsk/kirurgisk indgreb.
• Indlæggelse for administration af kræftbehandling i fravær af andre SAE'er (gælder onkologiske protokoller)

Indsamling og rapportering af alvorlige bivirkninger Alle SAE'er skal indsamles, som forekommer i screeningsperioden og inden for 100 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Forsøgspersoner, som er randomiseret og aldrig behandlet med undersøgelseslægemiddel, skal have SAE'er indsamlet i 30 dage fra datoen for randomisering. Hvis det er relevant, skal SAE'er, der vedrører en senere protokolspecificeret procedure (f.eks. en opfølgende hudbiopsi), indsamles.

Investigatoren bør rapportere enhver SAE, der opstår efter disse tidsperioder, og som menes at være relateret til undersøgelseslægemidlet eller protokolspecificeret procedure.

En SAE-rapport bør udfyldes for enhver hændelse, hvor der er tvivl om dens alvor.

Hvis investigator mener, at en SAE potentielt er relateret til undersøgelsens betingelser (såsom tilbagetrækning af tidligere behandling eller en komplikation af en undersøgelsesprocedure), skal forholdet specificeres.

SAE'er, uanset om de er relateret til undersøgelseslægemidlet eller ej, og graviditeter skal rapporteres til BMS (eller udpeget) inden for 24 timer efter kendskab til hændelsen. SAE'er skal registreres på SAE-rapportformularen; graviditeter på en graviditetsovervågningsformular. Papirformularer skal sendes via e-mail eller bekræftet fax (fax). Derudover vil den lokale IRB blive informeret i henhold til lokale regler.

Hvis der i første omgang kun er begrænset information tilgængelig, kræves opfølgningsrapporter. (Bemærk: Opfølgende SAE-rapporter bør indeholde de samme efterforskerudtryk, som oprindeligt blev rapporteret). Hvis en igangværende SAE ændrer sig i dets intensitet eller forhold til undersøgelseslægemidlet, eller hvis ny information bliver tilgængelig, skal en opfølgende SAE-rapport sendes inden for 24 timer til BMS (eller udpeget) ved hjælp af samme procedure.

Alle SAE'er skal følges til opløsning eller stabilisering. Efterforskeren vil anmode BMS om SAE-afstemningsrapporten og inkludere BMS-protokolnummeret hver 3. måned og før databaselåsning eller endelig dataresumé.

Indsamling og rapportering af ikke-alvorlige bivirkninger Indsamlingen af ​​ikke-alvorlige AE-oplysninger bør begynde efter forsøgspersonens skriftlige samtykke til at deltage i undersøgelsen og bør følges til løsning eller stabilisering af uønskede hændelse til grad 1 eller rapporteres som SAE, hvis de bliver alvorlige . Opfølgning er også påkrævet for ikke-alvorlige bivirkninger, der forårsager afbrydelse eller seponering af undersøgelseslægemidlet og for dem, der er til stede ved afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er relevant. Alle AE'er skal registreres på CRF.

Alle ikke-alvorlige bivirkninger skal indsamles kontinuerligt i behandlingsperioden og i minimum 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Graviditetsinvestigator skal straks underrette BMS om graviditetsbegivenhed og udfylde og fremsende en graviditetsovervågningsformular inden for 24 timer efter kendskab til hændelsen og i overensstemmelse med SAE-rapporteringsprocedurer.

I det sjældne tilfælde, hvor fordelen ved at fortsætte undersøgelseslægemidlet menes at opveje risikoen, kan den gravide fortsætte undersøgelseslægemidlet efter en grundig diskussion, hvis det er tilladt i henhold til lokale regler.

Protokolkrævede procedurer for undersøgelsesafbrydelse og opfølgning skal udføres på forsøgspersonen, medmindre det er kontraindiceret af graviditet (f.eks. røntgenundersøgelser). Andre passende graviditetsopfølgningsprocedurer bør overvejes, hvis det er indiceret.

Opfølgningsinformation vedrørende graviditetsforløbet, herunder perinatalt og neonatalt udfald og, hvor det er relevant, information om afkom skal rapporteres på Graviditetsovervågningsskemaet.

Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis nivolumab.

For at indsamle eventuelle graviditetsovervågningsoplysninger fra den kvindelige partner, skal den kvindelige partner underskrive en informeret samtykkeerklæring til videregivelse af disse oplysninger. Oplysninger om denne graviditet vil blive indsamlet på Graviditetsovervågningsskemaet og indberettet til BMS.

Overdosering En overdosis er defineret som utilsigtet eller tilsigtet administration af enhver dosis af et produkt, der anses for både overdreven og medicinsk vigtig. Alle forekomster af overdosering skal rapporteres som SAE.

Potentiel lægemiddelinduceret leverskade (DILI) Alle forekomster af potentielle DILI'er, der opfylder de definerede kriterier, skal rapporteres som SAE'er.

Potentiel DILI er defineret som: ALAT- eller ASAT-forhøjelse > 3 gange øvre normalgrænse (ULN) OG Total bilirubin > 2 gange ULN, uden indledende fund af kolestase (forhøjet serum alkalisk fosfatase), OG Ingen andre umiddelbart årsager til AT-forhøjelse og hyperbilirubinæmi .

En hepatisk AE-håndteringsalgoritme er blevet etableret (og er angivet i protokollen).

KORRELATIVE STUDIER Under IO-terapi vil der blive taget blod-, afførings- og spytprøver til korrelativ undersøgelse cyklus 1 Dag 1 af og hver 8. uge derefter. Biopsier af sygdomslæsionen vil blive taget før behandlingsstart og efter 8 uger. Særlig tilladelse vil derfor indgå i samtykkeerklæringen. Lokale regler for vævsbank og opbevaring vil blive fulgt.

Friske biopsiprøver fra sygdomslæsioner under screening (helst på stedet for SBRT) og efter 8 ugers billeddiagnostisk vurdering er obligatoriske. Valgfri vævsbiopsi vil blive anmodet om ved progression. (For patienter, der har stoppet behandlingen af ​​andre årsager end PD, vil der blive anmodet om vævsbiopsi på tidspunktet for PD.

Derudover vil der blive indsendt vævsprøver fra eksisterende arkiveret biopsi (diagnostisk prøve), hvis den er tilgængelig.

STATISTISKE OVERVEJELSER

Undersøgelsespopulationer vil omfatte sikkerhed og effektivitet:

• Sikkerhedspopulationen vil omfatte alle forsøgspersoner, der får mindst 1 dosis ipilimumab, nivolumab.
• Effektpopulationen vil omfatte alle forsøgspersoner i sikkerhedspopulationen med mindst 1 registreret post-baseline sygdomsvurdering. Statistiske metoder vil primært være beskrivende. Kategoriske variable vil blive opsummeret ved hjælp af tal og procenter. Kontinuerlige variable vil blive opsummeret med totalt antal (n), middelværdi, standardafvigelse, median og interval (minimum og maksimum).

Hændelsesrater vil blive opsummeret, og Kaplan-Meier-estimater for PFS og OS kan også leveres, hvor stikprøvestørrelsen er tilstrækkelig.

Sikkerhedsdata, herunder vitale tegn, laboratorietestresultater, fysiske undersøgelser og uønskede hændelser (AE'er), vil blive opsummeret efter dosis og vurderingstidspunkter, alt efter hvad der er relevant. Ændring fra baseline vil blive inkluderet i oversigtstabeller for laboratorie- og vitale tegnparametre.