Erhaltungstherapie mit Ipilimumab + Nivolumab nach Induktionschemotherapie + SBRT zur Erstbehandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs im Stadium IV

Hierbei handelt es sich um eine einarmige Studie an einer einzigen Institution, deren Ziel es ist, die Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie mit radiochirurgischem Nivolumab und Ipilimumab als Erhaltungstherapie nach einer Erstlinien-Induktionschemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs zu bewerten.

Die Chemotherapie wird über mindestens 4 Zyklen verabreicht. Patienten, bei denen die Chemotherapie keine Fortschritte gemacht hat, erhalten eine SBRT gegen einen primären/metastasierenden Tumor, gefolgt von Ipilimumab (1 mg/kg alle sechs Wochen) + Nivolumab (360 mg alle drei Wochen). Nach weiteren 8 Wochen wird das Ansprechen der Patienten untersucht; Patienten, die darauf ansprechen, setzen Ipilimumab + Nivolumab bis zum Fortschreiten der Krankheit fort. Nicht-Responder erhalten eine sehr niedrig dosierte Bestrahlung von Metastasen (dies ist nur einmal zulässig), bevor sie Ipilimumab + Nivolumab bis zum Fortschreiten der Krankheit fortsetzen. Die Immuntherapie wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zu 24 Monaten fortgesetzt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.

Studienbegründung Gesamtbegründung in Kürze Obwohl es Belege dafür gibt, dass das Immunsystem eine aktive Rolle bei Bauchspeicheldrüsenkrebs spielt, konnten Checkpoint-Inhibitoren bisher noch keine Wirksamkeit in dieser Population nachweisen. Wir gehen davon aus, dass die Kombination von Bestrahlung zusammen mit Checkpoint-Inhibition bei einer Patientenpopulation, die eine stabile Erkrankung in einer Erstlinientherapie zeigt, ein neuartiger Ansatz für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs sein wird.

Begründung für die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab Die Rollen von CTLA-4 und PD-1 bei der Hemmung von Antitumorreaktionen sind weitgehend unterschiedlich. Während angenommen wird, dass CTLA-4 die T-Zell-Proliferation in einem frühen Stadium der Immunantwort reguliert, hauptsächlich in Lymphknoten, unterdrückt PD-1 T-Zellen in einem späteren Stadium der Immunantwort, hauptsächlich in peripheren Geweben.

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die Kombination aus PD-1- und CTLA-4-Rezeptorblockade die Antitumoraktivität verbessern kann.

Ermutigende Ansprechraten für die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab wurden bei verschiedenen Krebsarten wie Melanom, Nierenzellkarzinom und nichtkleinzelligem Lungenkrebs nachgewiesen.

Aufgrund von Toxizitätsbedenken hinsichtlich der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab wurden in einer Phase-1-Studie mehrere unterschiedliche Dosierungen und Zeitpläne als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (CA209012) bewertet. Diese Studie identifizierte einen alternativen Zeitplan mit einem akzeptablen Verträglichkeitsprofil (28 % Toxizität Grad 3–4) und ermutigender Aktivität (31 % Gesamtansprechrate) – Nivolumab 360 mg/kg alle 3 Wochen plus Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und wurde daher in dieses Protokoll übernommen.

Begründung für die Kombination von Radiochirurgie mit Anti-PD-1 und Anti-CTLA-4 Hochdosierte Strahlung (wie sie in der stereotaktischen Strahlenkörpertherapie (SBRT) verwendet wird) führt zu DNA-Schäden und Zelltod. Strahlung allein scheint eine systemische Immunantwort auszulösen.

Der biologische Grundgedanke hinter der Strategie besteht darin, dass die Strahlung die Freisetzung immunogener Tumorantigene aus sterbenden Tumorzellen bewirkt, die von den Zellen des adaptiven Immunsystems verarbeitet werden und schließlich die tumorspezifische Bekämpfung des Tumors durch das Immunsystem fördern. Der Erfolg dieser Strategie wird hoffentlich den selten beobachteten abskopalen Effekt hervorrufen und verstärken. Eine mögliche Erklärung ist, dass Strahlung allein selten ein reichhaltiges Immuninfiltrat in den sterbenden Tumor induziert.

Strahlendosis- und Fraktionierungspläne für eine optimale Synergie zwischen Strahlentherapie und Immuntherapie sind nicht genau definiert. Drei Fraktionen von 8 Gy wurden erfolgreich mit einer Anti-CTLA-4-Therapie bei Mäusen kombiniert und haben sich als beliebte Therapie für Strahlenimmuntherapieversuche herausgestellt und wurden daher in dieses Protokoll übernommen.

Studienpopulation: Geschätzter Zuwachs – 10 Patienten. Die Patienten für die Studie werden aus den Bauchspeicheldrüsenkrebskliniken des Sheba Medical Center mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs (Stadium IV) in der Erstlinientherapie ausgewählt.

Ungefähr 17 Patienten werden zunächst in der Erstlinientherapie untersucht. Wir schätzen, dass etwa 50–60 % nach drei Monaten keine Fortschritte machen und weiterhin die Studienbehandlung erhalten werden. In der ITT-Population werden nur die Nichtprogressiven untersucht, die SBRT und eine Kombinationsimmuntherapie erhalten.

BEHANDLUNGSPLAN:

Die stereotaktische Radiochirurgie-Simulation wird entsprechend dem Zielort der Läsion durchgeführt, je nach Bedarf mit 3D- oder 4D-CT. Drei Fraktionen von 8 Gy, behandelt an wechselnden Tagen (in Ausnahmefällen kann die Behandlung an aufeinanderfolgenden Tagen erfolgen).

Nivolumab und Ipilimumab Nivolumab wird alle 3 Wochen in einer Dosis von 360 mg über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös verabreicht. Ipilimumab wurde nach der Gabe von Nivolumab alle 6 Wochen iv über 30 Minuten mit 1 mg/kg verabreicht. Am Tag der Infusion ist zunächst Nivolumab zu verabreichen. Die Behandlung mit Ipilimumab beginnt mindestens 30 Minuten nach Abschluss der Nivolumab-Infusion. Nivolumab und Ipilimumab werden bis zum Fortschreiten der Erkrankung, dem Absetzen aufgrund von Toxizität, dem Widerruf der Einwilligung oder dem Abschluss der Studie fortgesetzt. In jedem Fall wird die Medikation nicht länger als 24 Monate fortgesetzt. Unter bestimmten Umständen können die Probanden nur Ipilimumab absetzen und die Behandlung mit Nivolumab fortsetzen. Eine Behandlung, die über die anfängliche, vom Prüfer beurteilte RECIST v1.1-definierte Progression 2 hinausgeht, ist zulässig, wenn für den Probanden ein vom Prüfer beurteilter klinischer Nutzen vorliegt und er Nivolumab und Ipilimumab verträgt.

Niedrig dosierte Bestrahlung bei der ersten Progression. Zum Zeitpunkt der ersten Progression wird nach Ermessen des Arztes eine einzelne Fraktion einer niedrig dosierten Bestrahlung (2 Gy) auf die metastatischen Läsionen angewendet. Diese Patienten erhalten weiterhin eine Immuntherapie – Nivolumab und Ipilimumab gemäß dem Behandlungsprotokoll. Etwa eine Woche vor der Bestrahlung ist ein Simulationsscan erforderlich. Das Ausmaß des schwachen Strahlungsfeldes hängt von der Anzahl und Lage der Metastasen sowie der Durchführbarkeit und Sicherheit der Behandlung ab.

Dauer der Therapie

Sofern es nicht zu Behandlungsverzögerungen aufgrund unerwünschter Ereignisse kommt, kann die Behandlung fortgesetzt werden, bis eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Zweiter Krankheitsverlauf
• Interkurrente Erkrankung, die eine weitere Behandlung verhindert
• Inakzeptable unerwünschte Ereignisse
• Der Patient beschließt, die Studie abzubrechen
• Allgemeine oder spezifische Veränderungen im Zustand des Patienten machen ihn nach Einschätzung des Prüfarztes für eine weitere Behandlung ungeeignet
• Klinischer Verlauf
• Nichteinhaltung des Patienten
• Schwangerschaft
• Abbruch der Studie durch den Sponsor
• Der Arzneimittelhersteller kann den Studienwirkstoff nicht mehr bereitstellen
• In jedem Fall wird die Medikation nicht länger als 24 Monate fortgesetzt.

Dauer der Nachbeobachtung Nach dem Abbruch der Studienbehandlung kehren die Patienten 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung für einen kurzfristigen FU-Besuch in die Klinik zurück.

Die erste Langzeit-FU sollte 100 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments und danach alle 90 Tage durchgeführt werden, bis zum Tod, zum Abbruch der Studie oder zum Widerruf der Einwilligung, je nachdem, was zuerst eintritt. Darüber hinaus werden Patienten im Überlebens-Follow-up nach dem Datenschnitt für die primäre Analyse und alle nachfolgenden Überlebensanalysen kontaktiert, um vollständige Überlebensdaten bereitzustellen. Diese Kontakte sollten in der Regel innerhalb von 7 Tagen nach der Datensperre erfolgen.

• Alle Patienten, die mit den Studienbehandlungen beginnen, sollten nachuntersucht werden.
• Informationen können über Telefonkontakt, Patientennotizen oder öffentliche Aufzeichnungen eingeholt werden.
• Wenn der Standort vor der endgültigen Analyse erfährt, dass ein Patient gestorben ist, sollten die Daten zu diesem Zeitpunkt vervollständigt werden.
• Patienten, die die Behandlung vor der Progression abbrechen, sollten sich weiterhin RECIST-Beurteilungen unterziehen (alle 8 Wochen ab Beginn der Studienbehandlung), bis eine objektive Krankheitsprogression gemäß RECIST 1.1 bestätigt ist.

Kriterien für die Dosisverzögerung: Die Tumoruntersuchungen für alle Probanden sollten gemäß dem Protokoll fortgesetzt werden, auch wenn sich die Dosierung verzögert.

Die Verabreichung von Nivolumab und Ipilimumab sollte aus folgenden Gründen verzögert werden:

• Alle nicht-hautbezogenen, arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse vom Grad ≥ 2, mit Ausnahme von Müdigkeit und Laboranomalien
• Alle arzneimittelbedingten UE vom Grad ≥ 3 auf der Haut

• Jede arzneimittelbedingte Laboranomalie Grad ≥ 3 mit den folgenden Ausnahmen für Lymphopenie, AST, ALT oder Gesamtbilirubin oder asymptomatische Amylase oder Lipase:

  • Eine Lymphopenie 3. Grades erfordert keine Dosisverzögerung
  • Wenn bei einem Probanden ein Ausgangswert von AST, ALT oder Gesamtbilirubin innerhalb normaler Grenzen liegt, verzögern Sie die Dosierung bei arzneimittelbedingter Toxizität Grad ≥ 2
  • Wenn bei einem Probanden Ausgangswerte für AST, ALT oder Gesamtbilirubin im Toxizitätsbereich Grad 1 liegen, verzögern Sie die Dosierung bei arzneimittelbedingter Toxizität Grad ≥ 3
  • Bei arzneimittelbedingten Amylase- oder Lipase-Anomalien vom Grad ≥ 3, die nicht mit Symptomen oder klinischen Manifestationen einer Pankreatitis verbunden sind, ist keine Dosisverzögerung erforderlich. Bei solchen Amylase- oder Lipaseanomalien vom Grad ≥ 3 sollte der Hauptprüfer konsultiert werden.
• Alle UE, Laboranomalien oder interkurrenten Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Verschiebung der Dosis der Studienmedikation rechtfertigen.

Bei Patienten, die Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab erhalten und arzneimittelbedingte Toxizitäten aufweisen, die die Kriterien für eine Dosisverzögerung erfüllen, sollte die Einnahme beider Arzneimittel (Ipilimumab und Nivolumab) verzögert werden, bis die Kriterien für eine erneute Behandlung erfüllt sind. Ausnahmen gelten für die Kriterien für eine erneute Behandlung nach einer Dosisverzögerung von Ipilimumab und Nivolumab bei Amylase- und Lipaseanomalien vom Grad ≥ 3, die nicht mit Symptomen oder klinischen Manifestationen einer Pankreatitis verbunden sind und auf Ipilimumab allein zurückzuführen sind.

Umplanung

• Nivolumab kann bis zur nächsten geplanten Ipilimumab-Dosis verschoben werden, wenn die nächste Ipilimumab-Dosis innerhalb der nächsten 12 Tage geplant ist. Dadurch kann die regelmäßige Ipilimumab-Dosierung mit der Nivolumab-Dosierung synchronisiert werden.
• Ipilimumab sollte im angegebenen Intervall verabreicht werden, unabhängig von etwaigen Verzögerungen bei den dazwischenliegenden Nivolumab-Dosen. Um jedoch eine periodische synchronisierte Dosierung von Ipilimumab und Nivolumab aufrechtzuerhalten, können die Dosierungstage von Nivolumab und Ipilimumab innerhalb des zulässigen Zeitfensters von +/- 5 Tagen angepasst werden, sofern aufeinanderfolgende Nivolumab-Dosen im Abstand von mindestens 12 Tagen verabreicht werden. Bei Bedarf kann die Gabe von Ipilimumab über das 5-Tage-Fenster hinaus verzögert werden, um eine Synchronisierung mit der nächsten Nivolumab-Dosis zu ermöglichen.
• Wenn sich eine Ipilimumab-Dosis um mehr als 6 Wochen gegenüber der vorherigen Ipilimumab-Dosis verzögert, sollten nachfolgende Ipilimumab-Dosen verschoben werden, um den 6-wöchigen Abstand zwischen aufeinanderfolgenden Ipilimumab-Dosen aufrechtzuerhalten. Die Einnahme von Ipilimumab darf frühestens 6 Wochen (+/- 5 Tage) nach der vorherigen Ipilimumab-Dosis wieder aufgenommen werden.
• Eine Verzögerung der Ipilimumab-Dosis, die dazu führt, dass mehr als 12 Wochen lang keine Ipilimumab-Dosierung erfolgt, erfordert ein Absetzen von Ipilimumab, mit Ausnahmen, die im Studienprotokoll angegeben sind.
• Eine Verzögerung der Nivolumab-Dosis, die zu einer Behandlungsunterbrechung von > 6 Wochen führt, erfordert mit Ausnahmen wie angegeben einen Abbruch der Behandlung

Dosisreduktionen Es wird keine Dosisreduktionen für Nivolumab oder Ipilimumab geben.

Kriterien für die Wiederaufnahme der Dosierung

Die Patienten können die Behandlung mit Nivolumab und/oder Ipilimumab wieder aufnehmen, wenn die arzneimittelbedingten UE(s) auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind, mit folgenden Ausnahmen:

• Die Patienten können die Behandlung bei Vorliegen einer Müdigkeit 2. Grades wieder aufnehmen.
• Personen, bei denen keine arzneimittelbedingte Haut-UE vom Grad 3 aufgetreten ist, können die Behandlung bei Vorliegen einer Hauttoxizität vom Grad 2 wieder aufnehmen.
• Patienten mit AST/ALT oder Gesamtbilirubin vom Grad 1 zu Studienbeginn, die aus anderen Gründen als einer 2-Grad-Verschiebung von AST/ALT oder Gesamtbilirubin Dosisverzögerungen benötigen, können die Behandlung bei Vorliegen von AST/ALT ODER Gesamtbilirubin vom Grad 2 wieder aufnehmen.
• Bei Patienten, deren kombinierte AST/ALT- und Gesamtbilirubinwerte vom Grad 2 die Abbruchparameter erfüllen, sollte die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden.
• Arzneimittelbedingte Lungentoxizität, Durchfall oder Kolitis müssen vor Wiederaufnahme der Behandlung auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
• Für Nivolumab: Patienten mit anhaltender Pneumonitis Grad 1 nach Abschluss einer Steroidausschleichung über mindestens einen Monat können für eine erneute Behandlung in Frage kommen, wenn dies mit dem Hauptprüfarzt besprochen und von diesem genehmigt wurde.
• Probanden, die systemische Kortikosteroide zur Behandlung einer arzneimittelbedingten Toxizität erhalten haben, müssen keine Kortikosteroide mehr einnehmen oder die Dosis auf eine äquivalente Prednisondosis ≤ 10 mg/Tag reduziert haben.
• Arzneimittelbedingte Endokrinopathien, die nur mit physiologischem Hormonersatz ausreichend kontrolliert werden können, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt die Behandlung wieder aufnehmen.
• Im Allgemeinen erfüllen Probanden, die die Kriterien für die Wiederaufnahme der Behandlung mit Ipilimumab erfüllen, auch die Kriterien für die Wiederaufnahme der Behandlung mit Nivolumab. Daher sollte es möglich sein, die Dosierung beider Arzneimittel bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit Ipilimumab zu synchronisieren. Um dies zu erleichtern, können die Dosierungstage von Nivolumab und Ipilimumab innerhalb des zulässigen Zeitfensters von +/- 5 Tagen angepasst werden, sofern aufeinanderfolgende Nivolumab-Dosen im Abstand von mindestens 12 Tagen verabreicht werden.
• Eine Ausnahme ist zu beachten, wenn sich die Dosierung von Ipilimumab und Nivolumab aufgrund arzneimittelbedingter Amylase- oder Lipaseanomalien vom Grad ≥ 3 verzögert, die nicht mit Symptomen oder klinischen Manifestationen einer Pankreatitis verbunden sind. Wenn der Prüfer feststellt, dass die Amylase- oder Lipase-Anomalie mit Ipilimumab und nicht mit Nivolumab zusammenhängt, kann die Behandlung mit Nivolumab wieder aufgenommen werden, wenn die Amylase- oder Lipase-Anomalie auf Grad < 3 abgeklungen ist. Ipilimumab darf jedoch erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Amylase- oder Lipase-Anomalie auf Grad abgeklungen ist 1 oder Grundlinie. Die Zuordnung dieser Toxizität zur Ipilimumab-Dosierung durch den Prüfer muss in der Krankenakte des Probanden deutlich vermerkt werden. Vor der Wiederaufnahme der Behandlung mit Nivolumab bei solchen Patienten sollte der Hauptprüfer konsultiert werden

Kriterien für den Abbruch der Nivolumab-Behandlung:

• Jede medikamentenbedingte Uveitis oder Augenschmerzen oder verschwommenes Sehen vom Grad 2, die nicht auf eine topische Therapie anspricht und sich innerhalb der Nachbehandlungsperiode nicht auf den Schweregrad 1 bessert ODER eine systemische Behandlung erfordert.
• Jede arzneimittelbedingte Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung vom Grad ≥ 2, die nicht durch Dosisverzögerung und systemische Steroide behoben werden kann (siehe auch Algorithmus zur Bewältigung pulmonaler unerwünschter Ereignisse).
• Alle arzneimittelbedingten Bronchospasmen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder Infusionsreaktionen Grad 3, unabhängig von der Dauer.

• Alle nicht mit der Haut zusammenhängenden, arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3, die > 7 Tage andauern, mit den folgenden Ausnahmen für Uveitis, Pneumonitis, Bronchospasmus, Durchfall, Kolitis, neurologische Toxizität, Überempfindlichkeitsreaktionen, Infusionsreaktionen, Endokrinopathien und Laboranomalien:

  • Arzneimittelbedingte Uveitis, Pneumonitis, Bronchospasmus, Durchfall, Kolitis, neurologische Toxizität, Überempfindlichkeitsreaktion oder Infusionsreaktion jeglicher Dauer Grad 3 erfordern ein Absetzen.
  • Arzneimittelbedingte Endokrinopathien vom Grad 3, die nur mit physiologischer Hormonsubstitution ausreichend kontrolliert werden, erfordern kein Absetzen.
  • Arzneimittelbedingte Laboranomalien Grad 3 erfordern keinen Abbruch der Behandlung, außer:
  • Eine arzneimittelbedingte Thrombozytopenie Grad 3 > 7 Tage oder verbunden mit Blutungen erfordert ein Absetzen.

  • Jede arzneimittelbedingte Anomalie des Leberfunktionstests (LFT), die die folgenden Kriterien erfüllt, muss abgesetzt werden (siehe auch Algorithmus zum Management unerwünschter Ereignisse in der Leber):

    • AST oder ALT > 5-10 x ULN für > 2 Wochen
    • Gesamtbilirubin > 5 x ULN
    • Gleichzeitige AST- oder ALT-Werte > 3 x ULN und Gesamtbilirubin > 2 x ULN

• Jedes arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignis oder jede Laboranomalie vom Grad 4, mit Ausnahme der folgenden Ereignisse, die keinen Abbruch erfordern:

  • Neutropenie 4. Grades ≤ 7 Tage
  • Lymphopenie oder Leukopenie Grad 4
  • Isolierte Amylase- oder Lipaseanomalien vom Grad 4, die nicht mit Symptomen oder klinischen Manifestationen einer Pankreatitis verbunden sind und innerhalb einer Woche nach Beginn auf < Grad 4 zurückgehen. Bei Amylase- oder Lipaseanomalien 4. Grades sollte der Hauptprüfarzt konsultiert werden
  • Isolierte Elektrolytungleichgewichte/-anomalien vom Grad 4, die nicht mit klinischen Folgeerscheinungen verbunden sind und durch Nahrungsergänzung/angemessene Behandlung innerhalb von 72 Stunden nach ihrem Auftreten korrigiert werden
  • Nebenwirkungen einer medikamentenbedingten Endokrinopathie Grad 4 wie Nebenniereninsuffizienz, ACTH-Mangel, Hyper- oder Hypothyreose oder Glukoseintoleranz, die durch physiologische Hormonersatztherapie (Kortikosteroide, Schilddrüsenhormone) bzw. Glukosekontrollmittel verschwinden oder ausreichend kontrolliert werden können, treten möglicherweise nicht auf erfordern einen Abbruch nach Rücksprache mit und Genehmigung des Hauptprüfarztes.
  • Dosierungsverzögerungen von mehr als 6 Wochen, die aus nicht drogenbedingten Gründen auftreten, können zulässig sein, wenn sie vom Hauptprüfarzt genehmigt werden. Regelmäßige Studienbesuche zur Beurteilung der Sicherheit und Laboruntersuchungen sollten während solcher Dosierungsverzögerungen ebenfalls alle 6 Wochen oder bei klinischer Indikation häufiger fortgesetzt werden.
• Jedes unerwünschte Ereignis, jede Laboranomalie oder jede zwischenzeitliche Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes bei fortgesetzter Ivolumab-Dosierung ein erhebliches klinisches Risiko für den Probanden darstellt.

Wenn die Abbruchkriterien für Ipilimumab erfüllt sind, für Nivolumab jedoch nicht, kann die Behandlung mit Nivolumab fortgesetzt werden.

Kriterien für den Abbruch der Ipilimumab-Behandlung:

• Jede medikamentenbedingte Uveitis Grad ≥ 2 oder Augenschmerzen oder verschwommenes Sehen, die nicht auf eine topische Therapie anspricht und sich innerhalb von 2 Wochen nicht auf den Schweregrad 1 bessert ODER eine systemische Behandlung erfordert.
• Jeder Bronchospasmus Grad ≥3 oder eine andere Überempfindlichkeitsreaktion.
• Alle anderen nicht-hautbezogenen, arzneimittelbedingten Nebenwirkungen vom Grad 3 mit den folgenden Ausnahmen für Laboranomalien, Übelkeit und Erbrechen vom Grad 3, Neutropenie und Thrombozytopenie vom Grad 3 sowie symptomatische Endokrinopathien, die sich zurückbildeten (mit oder ohne Hormonsubstitution).
• Jede arzneimittelbedingte Anomalie des Leberfunktionstests (LFT), die die folgenden Kriterien erfüllt, muss abgesetzt werden:

AST oder ALT > 8 x ULN Gesamtbilirubin > 5 x ULN Gleichzeitige AST oder ALT > 3 x ULN und Gesamtbilirubin > 2 x ULN

• Jedes arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignis oder jede Laboranomalie vom Grad 4, mit Ausnahme der folgenden Ereignisse, die keinen Abbruch erfordern:

  • Neutropenie 4. Grades ≤ 7 Tage
  • Lymphopenie oder Leukopenie Grad 4
  • Isolierte Amylase- oder Lipaseanomalien 4. Grades, die nicht mit Symptomen oder klinischen Manifestationen einer Pankreatitis verbunden sind.
  • Isolierte Elektrolytanomalien Grad 4, die nicht mit klinischen Folgen verbunden sind und durch geeignete Behandlung innerhalb von 72 Stunden nach ihrem Auftreten korrigiert werden
  • Nebenwirkungen einer arzneimittelbedingten Endokrinopathie Grad 4 wie Nebenniereninsuffizienz, ACTH-Mangel, Hyper- oder Hypothyreose oder Glukoseintoleranz, die mit physiologischer Hormonersatztherapie bzw. glukosekontrollierenden Mitteln abklingen oder ausreichend kontrolliert werden können, erfordern möglicherweise nach Rücksprache mit dem Arzt kein Absetzen Hauptermittler.
• Dosierungsverzögerungen, die dazu führen, dass mehr als 12 Wochen lang keine Ipilimumab-Dosierung erfolgt und die aus nicht medikamentösen Gründen auftreten, können zulässig sein, wenn sie vom Hauptprüfarzt genehmigt werden.
• Jedes unerwünschte Ereignis, jede Laboranomalie oder jede zwischenzeitliche Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes bei fortgesetzter Ipilimumab-Dosierung ein erhebliches klinisches Risiko für den Patienten darstellt

Behandlung über das Fortschreiten der Krankheit hinaus 2

Den Probanden ist es gestattet, die Behandlung mit Nivolumab und Ipilimumab über die anfängliche nach RECIST v1.1 definierte Parkinson-Krankheit hinaus fortzusetzen, solange sie die folgenden Kriterien erfüllen:

• Vom Prüfarzt beurteilter klinischer Nutzen und kein schnelles Fortschreiten der Krankheit
• Der Proband toleriert die Studienbehandlung
• Stabiler Leistungsstatus
• Eine Behandlung über das Fortschreiten hinaus wird einen bevorstehenden Eingriff nicht verzögern, um schwerwiegende Komplikationen des Fortschreitens der Krankheit (z. B. ZNS-Metastasen) zu verhindern. Innerhalb von 4 Wochen ± 5 Tagen nach der ursprünglichen Parkinson-Krankheit sollte ein Nachuntersuchungsscan durchgeführt werden, um festzustellen, ob ein anhaltendes Fortschreiten der Krankheit stattgefunden hat . Nachfolgende Scans sollten alle 8 Wochen durchgeführt werden, bis ein weiteres Fortschreiten festgestellt wird.

Bei weiterem Fortschreiten sollte die Studienbehandlung dauerhaft abgesetzt werden.

UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE: LISTE UND MELDEANFORDERUNGEN UE werden während des gesamten Versuchs und während der Nachbeobachtungszeit gemäß NCI CTCAE Version 5.0 bewertet und aufgezeichnet. Toxizitäten werden hinsichtlich Schwere, Kausalität, Toxizitätseinstufung und im Hinblick auf die Versuchsbehandlung ergriffenen Maßnahmen charakterisiert.

Identifizierung des unerwünschten Ereignisses:

Jedes entzündliche Ereignis, insbesondere solche, die auf Steroide reagieren können, sollten als mögliche unerwünschte Ereignisse angesehen werden. Die meisten dieser Ereignisse können bei einer körperlichen Untersuchung nicht identifiziert werden. Es sollte beachtet werden, dass Patienten diese Symptome möglicherweise nicht melden oder sich möglicherweise an andere Spezialisten wenden, die möglicherweise eine ungeeignete Behandlung verabreichen, z. B. ein wirksames Mittel gegen Durchfall, um einen resistenten Durchfall zu kontrollieren. Darüber hinaus sollten sich Ärzte darüber im Klaren sein, dass einige Nebenwirkungen erst viele Wochen nach Beginn der Behandlung auftreten können.

Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung entzündlicher Ereignisse kann dazu beitragen, das Auftreten von Komplikationen wie einer Magen-Darm-Perforation zu verhindern. Toxizitäten im Magen-Darm-Trakt (Durchfall und Kolitis) und der Haut (Ausschlag und Pruritus) sind die häufigsten entzündlichen Ereignisse, über die in Studien mit Ipilimumab berichtet wurde.

Die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab führt zu einem Sicherheitsprofil mit ähnlichen Arten von UE wie jeder Wirkstoff allein, in einigen Fällen jedoch häufiger. Im Allgemeinen sind Dosisverzögerungen und Beobachtung bei geringgradigen unerwünschten Ereignissen ausreichend. Bei mittelschweren und hochgradigen Nebenwirkungen sollte eine Immunsuppression mit Kortikosteroiden eingesetzt werden. Sobald sich die UE bessern, können die Kortikosteroide über einen Zeitraum von etwa 3 bis 6 Wochen (je nach Schweregrad des UE) ausgeschlichen werden. Die Behandlung von Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer Kombinationsbehandlung stehen, ähnelt der Behandlung von Nebenwirkungen, die durch einen der beiden Wirkstoffe allein verursacht werden, und verwendet dieselben Sicherheitsmanagementalgorithmen.

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Enterokolitis, Dermatitis, Neuropathie und Endokrinopathie untersucht werden; und klinische Chemie (einschließlich Leberfunktions- und Schilddrüsenfunktionstests) sollten zu Studienbeginn und in regelmäßigen Abständen bewertet werden.

Überblick über die Behandlung unerwünschter Ereignisse Abgesehen von sehr leichten Nebenwirkungen sollte der erste Schritt darin bestehen, alle Studienimmuntherapien abzuhalten. In den meisten Fällen ist eine frühzeitige Intervention mit Steroiden zu erwägen, gegebenenfalls gefolgt von einer Wiederaufnahme der Studie mit Therapeutika.

Bei der Beurteilung einer vermuteten immunvermittelten UE sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um neoplastische, infektiöse, metabolische, toxische oder andere ätiologische Ursachen auszuschließen. Serologische, immunologische, bildgebende und gelegentlich Biopsiedaten mit Histologie (z. B. durch Biopsie nachgewiesene Lymphozyten) können zur Unterstützung der Diagnose einer immunvermittelten Toxizität oder einer alternativen Ursache der UE verwendet werden.

Im Allgemeinen sollte bei schweren immunvermittelten Nebenwirkungen Nivolumab und/oder Ipilimumab dauerhaft abgesetzt und eine systematische hochdosierte Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden. Bei mittelschweren immunvermittelten Nebenwirkungen sollte die Gabe von Ipilimumab ausgesetzt oder verzögert werden und eine mitteldosierte Kortikosteroidgabe in Betracht gezogen werden. Bei Besserung sollten die Kortikosteroide über einen Zeitraum von mindestens einem Monat schrittweise reduziert werden.

Der kausale Zusammenhang mit dem Studienmedikament wird von einem Arzt ermittelt und sollte zur Beurteilung aller unerwünschten Ereignisse (UE) herangezogen werden.

Definition eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses Zu den schwerwiegenden Ereignissen zählen unter anderem die intensive Behandlung eines allergischen Bronchospasmus in der Notaufnahme oder zu Hause; Blutdyskrasien oder Krämpfe, die nicht zu einer Krankenhauseinweisung führen.) Eine mögliche medikamenteninduzierte Leberschädigung (DILI) wird ebenfalls als wichtiges medizinisches Ereignis angesehen.

Bei der vermuteten Übertragung eines Infektionserregers über das Studienmedikament handelt es sich um ein SUE. Obwohl Schwangerschaft, Überdosierung, Krebs und potenzielle medikamenteninduzierte Leberschäden (DILI) laut behördlicher Definition nicht immer schwerwiegend sind, müssen diese Ereignisse als SAEs behandelt werden. Jeder Bestandteil eines Studienendpunkts, der mit der Studientherapie in Zusammenhang steht, sollte als SUE gemeldet werden.

HINWEIS: Die folgenden Krankenhauseinweisungen gelten nicht als SAEs:

• ein Besuch in der Notaufnahme oder einer anderen Krankenhausabteilung < 24 Stunden
• elektive Operation, die vor der Unterzeichnung der Einwilligung geplant wird
• routinemäßige Gesundheitsbeurteilung, die eine Aufnahme für den Ausgangswert/Trend des Gesundheitszustands erfordert (z. B. routinemäßige Koloskopie).
• Medizinische/chirurgische Aufnahme, die nicht zur Behebung einer Krankheit dient und vor Beginn der Studie geplant ist.
• Die Aufnahme erfolgt aufgrund eines anderen Lebensumstands, der keinen Einfluss auf den Gesundheitszustand hat und keinen medizinischen/chirurgischen Eingriff erfordert.
• Zulassung zur Verabreichung einer Krebstherapie, wenn keine anderen SUEs vorliegen (gilt für onkologische Protokolle)

Erfassung und Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse Es müssen alle SAEs erfasst werden, die während des Screening-Zeitraums und innerhalb von 100 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auftreten. Bei Probanden, die randomisiert und nie mit dem Studienmedikament behandelt wurden, müssen ab dem Datum der Randomisierung 30 Tage lang SAEs erfasst werden. Gegebenenfalls müssen SAEs erfasst werden, die sich auf ein späteres protokollspezifisches Verfahren (z. B. eine nachfolgende Hautbiopsie) beziehen.

Der Prüfer sollte alle SUE melden, die nach diesen Zeiträumen auftreten und von denen angenommen wird, dass sie mit dem Studienmedikament oder dem protokollspezifischen Verfahren zusammenhängen.

Bei jedem Vorfall, bei dem Zweifel an der Ernsthaftigkeit bestehen, sollte ein SAE-Bericht erstellt werden.

Wenn der Prüfer davon ausgeht, dass ein SUE möglicherweise mit den Bedingungen der Studie zusammenhängt (z. B. Abbruch einer vorherigen Therapie oder eine Komplikation eines Studienverfahrens), sollte der Zusammenhang angegeben werden.

SUE, unabhängig davon, ob sie mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehen oder nicht, und Schwangerschaften müssen BMS (oder einem Beauftragten) innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden des Ereignisses gemeldet werden. SAE müssen im SAE-Berichtsformular erfasst werden; Schwangerschaften auf einem Schwangerschaftsüberwachungsformular. Papierformulare sind per E-Mail oder bestätigtem Fax (Fax) zu übermitteln. Darüber hinaus wird das örtliche IRB gemäß den örtlichen Vorschriften informiert.

Stehen zunächst nur begrenzte Informationen zur Verfügung, sind Folgeberichte erforderlich. (Hinweis: Nachfolgende SAE-Berichte sollten dieselbe(n) Prüferbezeichnung(en) enthalten, die ursprünglich gemeldet wurden.) Wenn sich die Intensität oder der Zusammenhang eines laufenden SUE mit dem Studienmedikament ändert oder wenn neue Informationen verfügbar werden, sollte innerhalb von 24 Stunden nach dem gleichen Verfahren ein Folge-SAE-Bericht an BMS (oder einen Beauftragten) gesendet werden.

Alle SAEs sollten bis zur Auflösung oder Stabilisierung befolgt werden. Der Prüfer wird alle drei Monate und vor der Datenbanksperre oder der endgültigen Datenzusammenfassung von BMS den SAE-Abgleichsbericht anfordern und die BMS-Protokollnummer angeben.

Erfassung und Meldung nicht schwerwiegender unerwünschter Ereignisse Die Erfassung nicht schwerwiegender UE-Informationen sollte nach der schriftlichen Zustimmung des Probanden zur Teilnahme an der Studie beginnen und bis zum Abklingen oder Stabilisieren des unerwünschten Ereignisses auf Grad 1 erfolgen oder als SAEs gemeldet werden, wenn sie schwerwiegend werden . Eine Nachsorge ist auch bei nicht schwerwiegenden UE erforderlich, die eine Unterbrechung oder den Abbruch der Studienmedikation verursachen, und gegebenenfalls bei Patienten, die am Ende der Studienbehandlung vorhanden sind. Alle UE müssen im CRF erfasst werden.

Alle nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse müssen kontinuierlich während des Behandlungszeitraums und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung erfasst werden.

Der Schwangerschaftsprüfer muss BMS unverzüglich über das Schwangerschaftsereignis informieren und innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden des Ereignisses und in Übereinstimmung mit den SAE-Meldeverfahren ein Schwangerschaftsüberwachungsformular ausfüllen und weiterleiten.

In dem seltenen Fall, dass der Nutzen der Fortsetzung des Studienmedikaments das Risiko überwiegt, kann die schwangere Patientin das Studienmedikament nach einer gründlichen Diskussion fortsetzen, sofern die örtlichen Vorschriften dies zulassen.

Protokollpflichtige Verfahren zum Studienabbruch und zur Nachsorge müssen an der Person durchgeführt werden, es sei denn, eine Schwangerschaft ist kontraindiziert (z. B. Röntgenuntersuchungen). Falls angezeigt, sollten andere geeignete Maßnahmen zur Schwangerschaftsnachsorge in Betracht gezogen werden.

Folgeinformationen zum Verlauf der Schwangerschaft, einschließlich perinataler und neonataler Ergebnisse und gegebenenfalls Informationen zum Nachwuchs, müssen auf dem Schwangerschaftsüberwachungsformular angegeben werden.

Männer, die Nivolumab erhalten und mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, werden angewiesen, nach der letzten Nivolumab-Dosis für einen Zeitraum von 7 Monaten an der Empfängnisverhütung festzuhalten.

Um Informationen zur Schwangerschaftsüberwachung von der Partnerin zu sammeln, muss die Partnerin eine Einverständniserklärung zur Offenlegung dieser Informationen unterzeichnen. Informationen zu dieser Schwangerschaft werden auf dem Schwangerschaftsüberwachungsformular gesammelt und an BMS gemeldet.

Überdosierung Eine Überdosierung ist definiert als die versehentliche oder absichtliche Verabreichung einer beliebigen Dosis eines Produkts, die sowohl als übermäßig als auch medizinisch bedeutsam angesehen wird. Alle Vorkommnisse einer Überdosierung müssen als SAEs gemeldet werden.

Potenzielle medikamenteninduzierte Leberschädigung (DILI) Alle Vorkommnisse potenzieller DILIs, die die definierten Kriterien erfüllen, müssen als SAEs gemeldet werden.

Möglicher DILI ist definiert als: ALT- oder AST-Erhöhung > 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) UND Gesamtbilirubin > 2-fache ULN, ohne erste Anzeichen einer Cholestase (erhöhte alkalische Phosphatase im Serum) UND keine anderen unmittelbaren Ursachen für AT-Erhöhung und Hyperbilirubinämie .

Ein Algorithmus zur Behandlung hepatischer UE wurde etabliert (und ist im Protokoll angegeben).

KORRELATIVE STUDIEN Während der IO-Therapie werden Blut-, Stuhl- und Speichelproben für korrelative Studien am ersten Tag des Zyklus 1 und danach alle 8 Wochen entnommen. Vor Beginn der Behandlung und nach 8 Wochen werden Biopsien der Krankheitsläsion entnommen. Daher wird die ausdrückliche Einwilligung in die Einwilligungserklärung aufgenommen. Lokale Vorschriften für die Gewebebankierung und -lagerung werden befolgt.

Frische Biopsien von Krankheitsläsionen während des Screenings (vorzugsweise am Ort der SBRT) und nach 8 Wochen sind eine bildgebende Beurteilung obligatorisch. Bei Fortschreiten wird eine optionale Gewebebiopsie angefordert. (Bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als der Parkinson-Krankheit abgebrochen haben, wird zum Zeitpunkt der Parkinson-Krankheit eine Gewebebiopsie angefordert.

Darüber hinaus werden Gewebeproben aus vorhandenen archivierten Biopsien (Diagnoseproben) eingereicht, sofern verfügbar.

STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN

Zu den Studienpopulationen gehören Sicherheit und Wirksamkeit:

• Zur Sicherheitspopulation gehören alle Probanden, die mindestens 1 Dosis Ipilimumab und Nivolumab erhalten.
• Die Wirksamkeitspopulation umfasst alle Probanden der Sicherheitspopulation mit mindestens einer aufgezeichneten Krankheitsbewertung nach Studienbeginn. Statistische Methoden werden in erster Linie deskriptiver Natur sein. Kategoriale Variablen werden anhand von Zahlen und Prozentsätzen zusammengefasst. Kontinuierliche Variablen werden nach Gesamtzahl (n), Mittelwert, Standardabweichung, Median und Bereich (Minimum und Maximum) zusammengefasst.

Die Ereignisraten werden zusammengefasst, und bei ausreichender Stichprobengröße können auch Kaplan-Meier-Schätzungen für PFS und OS bereitgestellt werden.

Sicherheitsdaten, einschließlich Vitalfunktionen, Labortestergebnisse, körperliche Untersuchungen und unerwünschte Ereignisse (UE), werden gegebenenfalls nach Dosis und Bewertungszeitpunkten zusammengefasst. Änderungen gegenüber dem Ausgangswert werden in Übersichtstabellen für Labor- und Vitalparameter aufgenommen.