Udržovací Ipilimumab + Nivolumab Postindukční chemoterapie + SBRT pro léčbu první linie rakoviny pankreatu fáze IV

Jedná se o jednoramennou studii na jednom pracovišti, jejímž cílem je zhodnotit účinnost a bezpečnost kombinované terapie s radiochirurgií nivolumabem a ipilimumabem jako udržovacím režimem po indukční chemoterapii první linie u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu.

Chemoterapie bude podávána minimálně ve 4 cyklech. Pacienti, u kterých nedošlo k progresi chemoterapie, dostanou SBRT na jeden primární/metastatický nádor, po kterém bude následovat ipilimumab (1 mg/kg každých šest týdnů) + nivolumab (360 mg každé tři týdny). Po dalších 8 týdnech bude u pacientů hodnocena odpověď; pacienti, kteří reagují, budou pokračovat v léčbě ipilimumabem + nivolumabem až do progrese onemocnění, pacienti, kteří nereagují, budou dostávat velmi nízkou dávku záření do metastatických míst (toto bude povoleno pouze jednou) před pokračováním v léčbě ipilimumabem + nivolumabem až do progrese onemocnění. Imunoterapie bude pokračovat až do progrese onemocnění nebo až 24 měsíců v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Zdůvodnění studie Celkové racionální ve stručnosti Přestože existují důkazy o tom, že imunitní systém hraje aktivní roli u rakoviny slinivky břišní, dosud musí inhibitory kontrolních bodů v této populaci prokázat účinnost. Předpokládáme, že kombinace ozáření spolu s inhibicí kontrolních bodů v populaci pacientů vykazujících stabilní onemocnění v nastavení první linie bude novým přístupem k léčbě rakoviny pankreatu.

Odůvodnění kombinace nivolumabu a ipilimumabu Role CTLA-4 a PD-1 v inhibici protinádorových odpovědí jsou do značné míry odlišné. Zatímco se předpokládá, že CTLA-4 reguluje proliferaci T-buněk časně v imunitní odpovědi, primárně v lymfatických uzlinách, PD-1 potlačuje T-buňky v pozdější fázi imunitní odpovědi, primárně v periferních tkáních.

Preklinická data ukazují, že kombinace blokády PD-1 a CTLA-4 receptoru může zlepšit protinádorovou aktivitu.

Povzbudivé míry odezvy na kombinaci nivolumabu a ipilimumabu byly prokázány u několika typů rakoviny, jako je melanom, renální karcinom a nemalobuněčný karcinom plic.

Vzhledem k obavám o toxicitu kombinace nivolumabu a ipilimumabu bylo ve studii fáze 1 hodnoceno několik různých dávek a schémat jako terapie první volby u pacientů s pokročilým NSCLC (CA209012). Tato studie identifikovala alternativní schéma s přijatelným profilem snášenlivosti (28 % toxicita stupně 3-4) a povzbudivou aktivitou (celková míra odpovědi 31 %) – nivolumab 360 mg/kg každé 3 týdny plus ipilimumab 1 mg/kg každých 6 týdnů a byla proto do tohoto protokolu přijata.

Odůvodnění pro kombinaci radiochirurgie s anti-PD-1 a anti-CTLA-4 Vysokodávkové záření (jak se používá při stereotaktické radiační terapii těla - SBRT) indukuje poškození DNA a buněčnou smrt. Zdá se, že samotné záření vyvolává systémovou imunitní odpověď.

Biologické zdůvodnění strategie spočívá v tom, že záření způsobí uvolnění imunogenních nádorových antigenů z umírajících nádorových buněk, které budou zpracovány buňkami adaptivního imunitního systému, což případně podpoří nádorově specifické cílení nádoru imunitním systémem. Úspěch této strategie snad vyvolá a rozšíří zřídka vídaný abskopální efekt. Jedním z možných vysvětlení je, že samotné záření jen zřídka vyvolá bohatý imunitní infiltrát do umírajícího nádoru.

Dávka záření a plán frakcionace pro optimální synergii mezi radioterapií a imunoterapií nejsou dobře definovány. Tři frakce 8 Gy byly úspěšně kombinovány s anti-CTLA-4 terapií u myší a objevily se jako populární režim pro zkoušky ozařování - imunoterapie, a proto byly přijaty v tomto protokolu.

Populace studie Odhadovaný přírůstek – 10 pacientů. Pacienti pro studii budou identifikováni z klinik rakoviny slinivky břišní v Sheba Medical Center s pokročilým karcinomem slinivky břišní (stadium IV) v nastavení první linie.

Přibližně 17 pacientů bude zpočátku hodnoceno v nastavení první linie. Odhadujeme, že přibližně u 50–60 % nedojde za tři měsíce k progresi a budou nadále dostávat studijní léčbu. V ITT populaci budou hodnoceni pouze neprogresoři, kteří dostanou SBRT a kombinovanou imunoterapii.

LÉČEBNÝ PLÁN:

Stereotaktická radiochirurgie Simulace bude provedena v souladu s cílovou lokalizací léze s 3D nebo 4D CT podle potřeby. Tři frakce 8 Gy, léčené každý druhý den (za výjimečných okolností může být léčeno v po sobě jdoucích dnech).

Nivolumab a Ipilimumab Nivolumab podávaný IV po dobu 30 minut v dávce 360 ​​mg každé 3 týdny. Ipilimumab podávaný IV po dobu 30 minut v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů po podání nivolumabu. V den infuze se nejprve podá nivolumab. Ipilimumab bude zahájen nejméně 30 minut po dokončení infuze nivolumabu. Nivolumab a ipilimumab budou pokračovat až do progrese onemocnění, přerušení z důvodu toxicity, odvolání souhlasu nebo uzavření studie. V žádném případě nebude léčba pokračovat déle než 24 měsíců. Subjekty mohou přerušit pouze ipilimumab a pokračovat v léčbě nivolumabem, pokud jsou splněny určité okolnosti. Léčba nad rámec počátečního hodnocení zkoušejícího RECIST v1.1 definovaná progrese 2 je povolena, pokud subjekt zhodnotil klinický přínos a snáší nivolumab a ipilimumab.

Nízká dávka ozařování při první progresi V době 1. progrese bude podle uvážení lékaře do metastatických lézí podána jedna frakce ozáření nízkou dávkou (2Gy). Tito pacienti budou pokračovat v imunoterapii – Nivolumab a Ipilimumab v souladu s léčebným protokolem. Přibližně týden před ozařováním bude vyžadováno simulační skenování. Rozsah nízkého radiačního pole bude záviset na počtu a lokalizaci metastáz a také na proveditelnosti a bezpečnosti léčby.

Doba trvání terapie

Pokud nedojde k odložení léčby z důvodu nežádoucí příhody (příhod), léčba může pokračovat, dokud nebude platit jedno z následujících kritérií:

• Druhá progrese onemocnění
• Interkurentní onemocnění, které brání dalšímu podávání léčby
• Nepřijatelné nežádoucí účinky
• Pacient se rozhodne ze studie odstoupit
• Obecné nebo specifické změny ve stavu pacienta činí pacienta nepřijatelným pro další léčbu podle úsudku zkoušejícího
• Klinická progrese
• Nesoulad pacienta
• Těhotenství
• Ukončení studie zadavatelem
• Výrobce léku již nemůže poskytnout studijní agent
• V žádném případě nebude léčba pokračovat déle než 24 měsíců.

Délka sledování Po vyřazení ze studijní léčby se pacienti vrátí na kliniku na krátkodobou návštěvu FU 28 dní po poslední dávce studijní léčby.

První dlouhodobá FU by měla být provedena 100 dní po poslední dávce studovaného léku a poté každých 90 dní až do smrti, ukončení studie nebo odvolání souhlasu, podle toho, co nastane dříve. Kromě toho budou pacienti ve sledování přežití kontaktováni po ukončení dat pro primární analýzu a všechny následné analýzy přežití, aby byla poskytnuta kompletní data o přežití. K těmto kontaktům by obecně mělo dojít do 7 dnů od přerušení dat.

• Všichni pacienti, kteří zahájí léčbu ve studii, by měli být sledováni.
• informace lze získat prostřednictvím telefonního kontaktu, poznámek pacienta nebo veřejných záznamů.
• Pokud místo zjistí, že pacient zemřel před konečnou analýzou, data by měla být doplněna v té době.
• Pacienti, kteří přeruší léčbu před progresí, by měli pokračovat v hodnocení RECIST (každých 8 týdnů od zahájení studijní léčby), dokud se nepotvrdí objektivní progrese onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1.

Kritéria zpoždění dávky: Hodnocení nádoru u všech subjektů by mělo pokračovat podle protokolu, i když je dávkování opožděno.

Podávání nivolumabu a ipilimumabu by mělo být odloženo v následujících případech:

• Jakákoli nežádoucí příhoda stupně ≥ 2 nesouvisející s lékem, kromě únavy a laboratorních abnormalit
• Jakákoli kožní AE související s lékem stupně ≥ 3

• Jakákoli laboratorní abnormalita stupně ≥ 3 související s lékem s následujícími výjimkami pro lymfopenii, AST, ALT nebo celkový bilirubin nebo asymptomatickou amylázu nebo lipázu:

  • Lymfopenie 3. stupně nevyžaduje odložení dávky
  • Pokud má subjekt výchozí hodnoty AST, ALT nebo celkového bilirubinu v normálních mezích, odložte dávku pro toxicitu stupně ≥ 2 související s lékem
  • Pokud má subjekt výchozí hodnoty AST, ALT nebo celkový bilirubin v rozmezí toxicity 1. stupně, odložte dávku pro toxicitu stupně ≥ 3 související s lékem
  • Jakákoli abnormalita amylázy nebo lipázy stupně ≥ 3 související s lékem, která není spojena se symptomy nebo klinickými projevy pankreatitidy, nevyžaduje odložení dávky. Abnormality amylázy nebo lipázy stupně ≥ 3 by měly být konzultovány s hlavním zkoušejícím.
• Jakákoli AE, laboratorní abnormalita nebo interaktuální onemocnění, které podle úsudku zkoušejícího vyžaduje odložení dávky studované medikace.

U subjektů užívajících ipilimumab v kombinaci s nivolumabem, kteří mají toxicitu související s lékem splňující kritéria pro oddálení dávky, by měla být obě léčiva (ipilimumab a nivolumab) odložena, dokud nebudou splněna kritéria opětovné léčby. Výjimky platí pro kritéria opětovné léčby po odložení dávky ipilimumabu a nivolumabu pro abnormality amylázy a lipázy stupně ≥ 3, které nejsou spojeny se symptomy nebo klinickými projevy pankreatitidy a které jsou připisovány samotnému ipilimumabu.

Přeplánování

• Nivolumab může být odložen do další plánované dávky ipilimumabu, pokud je další dávka ipilimumabu naplánována během následujících 12 dnů. To umožní synchronizaci periodického dávkování ipilimumabu s dávkováním nivolumabu.
• Ipilimumab by měl být podáván ve specifikovaných intervalech bez ohledu na jakékoli zpoždění mezi dávkami nivolumabu. Aby však bylo zachováno pravidelné synchronizované dávkování ipilimumabu a nivolumabu, mohou být dávkovací dny nivolumabu a ipilimumabu upraveny v rámci povoleného +/- 5denního okna, pokud jsou po sobě jdoucí dávky nivolumabu podávány s odstupem alespoň 12 dnů. Ipilimumab může být odložen za 5denní okno, pokud je to nutné pro synchronizaci s další dávkou nivolumabu.
• Pokud se dávka ipilimumabu opozdí o více než 6 týdnů od předchozí dávky ipilimumabu, je třeba přeplánovat následující dávky ipilimumabu tak, aby byl zachován 6týdenní interval mezi po sobě jdoucími dávkami ipilimumabu. Léčba ipilimumabem nesmí být obnovena dříve než 6 týdnů (+/- 5 dní) po předchozí dávce ipilimumabu.
• Zpoždění dávky ipilimumabu, které vede k tomu, že po dobu > 12 týdnů není podáváno ipilimumab, vyžaduje přerušení ipilimumabu, s výjimkami uvedenými v protokolu studie.
• Odložení dávky nivolumabu, které vede k přerušení léčby na > 6 týdnů, vyžaduje přerušení léčby, s výjimkami, jak je uvedeno

Snížení dávky U nivolumabu nebo ipilimumabu nedojde k žádnému snížení dávky.

Kritéria pro obnovení dávkování

Subjekty mohou obnovit léčbu nivolumabem a/nebo ipilimumabem, když se AE související s lékem upraví na stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnotu, s následujícími výjimkami:

• Subjekty mohou pokračovat v léčbě v přítomnosti únavy 2. stupně.
• Subjekty, které nezaznamenaly kožní AE 3. stupně související s lékem, mohou pokračovat v léčbě v přítomnosti kožní toxicity 2. stupně.
• Subjekty s výchozím AST/ALT 1. stupně nebo celkovým bilirubinem, kteří vyžadují odložení dávky z jiných důvodů, než je posun AST/ALT nebo celkového bilirubinu o 2 stupně, mohou obnovit léčbu v přítomnosti AST/ALT 2. stupně NEBO celkového bilirubinu.
• U jedinců s kombinovanými hodnotami AST/ALT 2. stupně a celkovým bilirubinem splňujícím parametry pro vysazení by měla být léčba trvale ukončena.
• Plicní toxicita, průjem nebo kolitida související s lékem musí před obnovením léčby vymizet na výchozí hodnoty.
• Pro nivolumab: Subjekty s přetrvávající pneumonitidou 1. stupně po dokončení snižování dávky steroidů po dobu alespoň 1 měsíce mohou být způsobilé pro přeléčení, pokud to projednají a schválí Hlavní zkoušející.
• Jedinci, kteří dostávali systémové kortikosteroidy pro zvládnutí jakékoli toxicity související s léčivem, musí kortikosteroidy vysadit nebo snížit na ekvivalentní dávku prednisonu ≤ 10 mg/den.
• Endokrinopatie související s léky, adekvátně kontrolované pouze fyziologickou hormonální substitucí, mohou léčbu obnovit po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
• Obecně platí, že subjekty, které splňují kritéria pro obnovení ipilimumabu, budou také splňovat kritéria pro obnovení nivolumabu, takže by mělo být možné synchronizovat dávkování obou léků při obnovení ipilimumabu. Aby se to usnadnilo, mohou být dávkovací dny nivolumabu a ipilimumabu upraveny v rámci povoleného +/- 5denního okna, pokud jsou po sobě jdoucí dávky nivolumabu podávány s odstupem alespoň 12 dnů.
• Jednou z výjimek, které je třeba poznamenat, je, když jsou dávky ipilimumabu a nivolumabu opožděny kvůli abnormalitám amylázy nebo lipázy stupně ≥ 3 souvisejících s lékem, které nejsou spojeny se symptomy nebo klinickými projevy pankreatitidy. Pokud zkoušející usoudí, že abnormalita amylázy nebo lipázy souvisí s ipilimumabem a nesouvisí s nivolumabem, lze nivolumab obnovit, když abnormalita amylázy nebo lipázy vymizí na stupeň < 3, ale ipilimumab lze obnovit pouze tehdy, když se abnormalita amylázy nebo lipázy upraví na stupeň 1 nebo základní linie. Přisouzení této toxicity zkoušejícímu dávkování ipilimumabu musí být jasně uvedeno v lékařské tabulce subjektu. Před obnovením podávání nivolumabu u těchto subjektů by měl být konzultován hlavní zkoušející

Kritéria pro ukončení léčby nivolumabem:

• Jakákoli uveitida 2. stupně související s lékem nebo bolest oka nebo rozmazané vidění, které nereagují na topickou léčbu a nezlepší se na stupeň 1 závažnosti během období opakované léčby NEBO vyžadují systémovou léčbu.
• Jakákoli pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění stupně ≥ 2, které se nevyřeší zpožděním dávky a systémovými steroidy (viz také Algoritmus řízení plicních nežádoucích příhod).
• Jakýkoli bronchospasmus, hypersenzitivní reakce nebo reakce na infuzi 3. stupně související s lékem, bez ohledu na dobu trvání.

• Jakákoli nepříznivá událost 3. stupně nekožní, s lékem související trvající > 7 dní, s následujícími výjimkami pro uveitidu, pneumonitidu, bronchospasmus, průjem, kolitidu, neurologickou toxicitu, reakce přecitlivělosti, reakce na infuzi, endokrinopatie a laboratorní abnormality:

  • Léková uveitida 3. stupně, pneumonitida, bronchospasmus, průjem, kolitida, neurologická toxicita, reakce přecitlivělosti nebo reakce na infuzi jakéhokoli trvání vyžadují přerušení.
  • Endokrinopatie 3. stupně související s léky, adekvátně kontrolované pouze fyziologickou hormonální substitucí, nevyžadují přerušení.
  • Laboratorní abnormality 3. stupně související s lékem nevyžadují přerušení léčby s výjimkou:
  • Trombocytopenie 3. stupně související s lékem > 7 dní nebo spojená s krvácením vyžaduje přerušení.

  • Jakákoli abnormalita jaterního testu (LFT) související s lékem, která splňuje následující kritéria, vyžaduje přerušení (viz také Algoritmus řízení nežádoucích účinků jater):

    • AST nebo ALT > 5-10 x ULN po dobu > 2 týdnů
    • Celkový bilirubin > 5 x ULN
    • Souběžná AST nebo ALT > 3 x ULN a celkový bilirubin > 2 x ULN

• Jakákoli nežádoucí příhoda 4. stupně související s lékem nebo laboratorní abnormalita, kromě následujících příhod, které nevyžadují přerušení:

  • Neutropenie 4. stupně ≤ 7 dní
  • Lymfopenie nebo leukopenie 4. stupně
  • Izolované abnormality amylázy nebo lipázy 4. stupně, které nejsou spojeny s příznaky nebo klinickými projevy pankreatitidy a klesají na < 4. stupeň během 1 týdne od nástupu. Abnormality amylázy nebo lipázy 4. stupně by měly být konzultovány s hlavním zkoušejícím
  • Izolované nerovnováhy/abnormality elektrolytů 4. stupně, které nejsou spojeny s klinickými následky a jsou upraveny suplementací/vhodnou léčbou do 72 hodin od jejich vzniku
  • Nežádoucí účinky endokrinopatie 4. stupně, jako je adrenální insuficience, deficit ACTH, hyper- nebo hypotyreóza nebo intolerance glukózy, které se vyřeší nebo jsou adekvátně kontrolovány fyziologickou hormonální substitucí (kortikosteroidy, hormony štítné žlázy) nebo látkami regulujícími glukózu, v tomto pořadí nemusí vyžadovat přerušení po projednání a schválení hlavním zkoušejícím.
  • Zpoždění dávkování trvající > 6 týdnů, ke kterým dochází z důvodů nesouvisejících s drogou, může být povoleno, pokud to schválí hlavní zkoušející. Pravidelné studijní návštěvy za účelem posouzení bezpečnosti a laboratorní studie by také měly pokračovat každých 6 týdnů nebo častěji, pokud je to klinicky indikováno během takových prodlev v dávkování.
• Jakákoli nežádoucí příhoda, laboratorní abnormalita nebo interkurentní onemocnění, které podle úsudku zkoušejícího představuje podstatné klinické riziko pro subjekt při pokračujícím podávání ivolumabu.

Pokud jsou splněna kritéria pro vysazení pro ipilimumab, ale nikoli pro nivolumab, léčba nivolumabem může pokračovat.

Kritéria pro ukončení léčby ipilimumabem:

• Jakákoli uveitida stupně ≥ 2 související s lékem nebo bolest oka nebo rozmazané vidění, které nereagují na topickou léčbu a nezlepší se na stupeň 1 závažnosti do 2 týdnů NEBO vyžadují systémovou léčbu.
• Jakýkoli bronchospasmus stupně ≥3 nebo jiná reakce přecitlivělosti.
• Jakékoli jiné nekožní nežádoucí účinky související s léčivem 3. stupně s následujícími výjimkami pro laboratorní abnormality, nevolnost a zvracení 3. stupně, neutropenie a trombocytopenie 3. stupně a symptomatické endokrinopatie, které odezněly (s nebo bez hormonální substituce).
• Jakákoli abnormalita jaterního testu (LFT) související s lékem, která splňuje následující kritéria, vyžaduje přerušení:

AST nebo ALT > 8 x ULN Celkový bilirubin > 5 x ULN Současná AST nebo ALT > 3 x ULN a celkový bilirubin > 2 x ULN

• Jakákoli nežádoucí příhoda 4. stupně související s lékem nebo laboratorní abnormalita, kromě následujících příhod, které nevyžadují přerušení:

  • Neutropenie 4. stupně ≤ 7 dní
  • Lymfopenie nebo leukopenie 4. stupně
  • Izolované abnormality amylázy nebo lipázy 4. stupně, které nejsou spojeny se symptomy nebo klinickými projevy pankreatitidy.
  • Izolované abnormality elektrolytů 4. stupně, které nejsou spojeny s klinickými následky a jsou korigovány vhodnou léčbou do 72 hodin od jejich vzniku
  • Nežádoucí účinky endokrinopatie 4. stupně, jako je nedostatečnost nadledvin, nedostatek ACTH, hyper- nebo hypotyreóza nebo intolerance glukózy, které vymizí nebo jsou adekvátně kontrolovány fyziologickou hormonální substitucí nebo látkami kontrolujícími glukózu, nemusí vyžadovat přerušení po projednání s lékařem. Vrchní vyšetřovatel.
• Pokud to schválí hlavní zkoušející, mohou být povolena zpoždění v dávkování, která vedou k tomu, že po dobu > 12 týdnů nebude podávána žádná dávka ipilimumabu, ke kterým dojde z důvodů nesouvisejících s léky.
• Jakákoli nežádoucí příhoda, laboratorní abnormalita nebo interkurentní onemocnění, které podle úsudku zkoušejícího představuje podstatné klinické riziko pro subjekt při pokračujícím dávkování ipilimumabu

Léčba za progresí onemocnění 2

Subjektům bude povoleno pokračovat v léčbě nivolumabem a ipilimumabem po počáteční PD definované RECIST v1.1, pokud splňují následující kritéria:

• Klinický přínos hodnocený zkoušejícím a žádná rychlá progrese onemocnění
• Subjekt toleruje studijní léčbu
• Stabilní stav výkonu
• Léčba po progresi nezdrží bezprostřední intervenci, aby se předešlo závažným komplikacím progrese onemocnění (např. metastázy do CNS) Kontrolní vyšetření by mělo být provedeno do 4 týdnů ± 5 dnů od původní PD, aby se zjistilo, zda pokračovala progrese onemocnění . Následné skenování by se mělo provádět každých 8 týdnů, dokud se nezjistí další progrese.

Studovaná léčba by měla být při další progresi trvale přerušena.

NEŽÁDOUCÍ UDÁLOSTI: SEZNAM A POŽADAVKY NA HLÁŠENÍ AE budou hodnoceny a zaznamenávány v průběhu studie a během období následného sledování podle NCI CTCAE verze 5.0. Toxicita bude charakterizována z hlediska závažnosti, kauzality, klasifikace toxicity a opatření přijatých s ohledem na zkušební léčbu.

Identifikace nežádoucí příhody:

Jakákoli zánětlivá příhoda, zvláště ta, která může reagovat na steroidy, by měla být považována za možný nežádoucí účinek. Většinu takových událostí nelze při fyzickém vyšetření identifikovat. Je třeba si uvědomit, že pacienti nemusí hlásit tyto příznaky nebo se mohou dostavit k jiným specialistům, kteří mohou poskytnout nevhodnou léčbu, např. silné antidiaroikum ke kontrole rezistentního průjmu. Kromě toho by si lékaři měli být vědomi toho, že některé nežádoucí účinky se mohou objevit mnoho týdnů po zahájení léčby.

Včasná diagnostika a léčebná intervence u zánětlivých příhod mohou pomoci předejít výskytu komplikací, jako je perforace GI. Toxicita související s GI (průjem a kolitida) a kůží (vyrážka a pruritus) jsou nejčastějšími zánětlivými příhodami hlášenými ve studiích s ipilimumabem.

Kombinace obou nivolumabu + ipilimumabu vede k bezpečnostnímu profilu s podobnými typy nežádoucích účinků, jako má každá látka samostatně, ale v některých případech s vyšší frekvencí. Obecně platí, že pro AE nízkého stupně postačuje oddálení dávky a pozorování. U AE středního a vysokého stupně by měla být použita imunosuprese kortikosteroidy. Jakmile se AE začnou zlepšovat, lze kortikosteroidy snižovat během přibližně 3 týdnů až 6 týdnů (v závislosti na závažnosti AE). Léčba AEs, které se považují za související s jakoukoli kombinovanou léčbou, je podobná léčbě AEs způsobených buď samotným činidlem a využívá stejné algoritmy řízení bezpečnosti.

U pacientů by měly být vyšetřeny známky a příznaky enterokolitidy, dermatitidy, neuropatie a endokrinopatie; a klinická chemie (včetně jaterních testů a testů funkce štítné žlázy) by měla být hodnocena na začátku a v pravidelných intervalech.

Přehled zvládání nežádoucí příhody Kromě velmi mírných vedlejších účinků by prvním krokem mělo být provedení všech studovaných imunoterapií. Ve většině případů je třeba zvážit časný zásah steroidy, po kterém může být znovu zahájeno podávání studijních terapeutických látek.

Během hodnocení suspektního imunitně zprostředkovaného AE by mělo být vynaloženo veškeré úsilí k vyloučení neoplastických, infekčních, metabolických, toxických nebo jiných etiologických příčin. Sérologické, imunologické, zobrazovací a příležitostně biopsie s histologickými (např. biopsií ověřené lymfocytární) údaje mohou být použity k podpoře diagnózy imunitně zprostředkované toxicity nebo k podpoře alternativní příčiny AE.

Obecně platí, že u závažných imunitně zprostředkovaných AE by měla být léčba nivolumabem a/nebo ipilimumabem trvale ukončena a měla by být zahájena systematická léčba vysokými dávkami kortikosteroidů. U středně těžkých imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků je třeba ipilimumab vysadit nebo odložit a zvážit podávání kortikosteroidů se střední dávkou. Po zlepšení by měly být kortikosteroidy postupně snižovány po dobu alespoň 1 měsíce.

Příčinný vztah ke studovanému léku určuje lékař a měl by být použit k posouzení všech nežádoucích účinků (AE).

Definice závažné nežádoucí příhody Závažné příhody zahrnují, aniž by byl výčet omezující, intenzivní léčbu alergického bronchospasmu na pohotovosti nebo doma; krevní dyskrazie nebo křeče, které nevedou k hospitalizaci.) Potenciální poškození jater vyvolané léky (DILI) je také považováno za důležitou lékařskou událost.

Podezření na přenos infekčního agens prostřednictvím studovaného léku je SAE. Ačkoli těhotenství, předávkování, rakovina a potenciální poškození jater vyvolané léky (DILI) nejsou vždy podle regulační definice závažné, je třeba s těmito událostmi zacházet jako s SAE. Jakákoli složka koncového bodu studie, která je považována za související se studovanou terapií, by měla být hlášena jako SAE.

POZNÁMKA: Následující hospitalizace nejsou považovány za SAE:

• návštěva pohotovosti nebo jiného oddělení nemocnice do 24 hodin
• plánovaná operace před podpisem souhlasu
• rutinní hodnocení zdravotního stavu vyžadující přijetí pro základní/trend zdravotního stavu (např. rutinní kolonoskopie).
• Lékařské/chirurgické přijetí jiné než k nápravě špatného zdravotního stavu a plánované před vstupem do studie.
• Přijetí pro jinou životní okolnost, která nemá žádný vliv na zdravotní stav a nevyžaduje žádný lékařský/chirurgický zásah.
• Přijetí k podávání protinádorové léčby při absenci jakýchkoli jiných SAE (platí pro onkologické protokoly)

Shromažďování a hlášení závažných nežádoucích příhod Všechny SAE, které se vyskytnou během období screeningu a do 100 dnů od poslední dávky studovaného léku, musí být shromážděny. Subjektům, kteří jsou randomizováni a nikdy nebyli léčeni studovaným lékem, musí být shromažďovány SAE po dobu 30 dnů od data randomizace. Je-li to vhodné, musí být odebrány SAE, které se týkají jakéhokoli pozdějšího postupu specifikovaného protokolem (např. následná kožní biopsie).

Zkoušející by měl hlásit jakoukoli SAE, která se objeví po těchto časových obdobích ao které se předpokládá, že souvisí se studovaným lékem nebo postupem stanoveným protokolem.

Zpráva SAE by měla být vyplněna pro každou událost, u které existují pochybnosti o její závažnosti.

Pokud se zkoušející domnívá, že SAE potenciálně souvisí s podmínkami studie (jako je vysazení předchozí terapie nebo komplikace postupu studie), měl by být vztah specifikován.

SAE, ať už související nebo nesouvisející se studovaným lékem, a těhotenství musí být hlášeny BMS (nebo pověřené osobě) do 24 hodin od zjištění události. SAE musí být zaznamenány na formuláři zprávy SAE; těhotenství na formuláři pro sledování těhotenství. Papírové formuláře se zasílají e-mailem nebo potvrzeným faxem (faxem). Kromě toho bude místní IRB informována podle místních předpisů.

Pokud jsou zpočátku k dispozici pouze omezené informace, jsou vyžadovány následné zprávy. (Poznámka: Následné zprávy o SAE by měly obsahovat stejné termíny zkoušejícího, které byly původně hlášeny.) Pokud se probíhající SAE změní ve své intenzitě nebo ve vztahu ke studovanému léku nebo pokud jsou k dispozici nové informace, měla by být zpráva o následném SAE zaslána do 24 hodin BMS (nebo pověřené osobě) stejným postupem.

Všechny SAE by měly být sledovány až do vyřešení nebo stabilizace. Zkoušející si vyžádá od BMS zprávu o odsouhlasení SAE a bude obsahovat číslo protokolu BMS každé 3 měsíce a před uzamčením databáze nebo konečným souhrnem dat.

Shromažďování a hlášení nezávažných nežádoucích příhod Shromažďování informací o nezávažných nežádoucích účincích by mělo začít po písemném souhlasu subjektu s účastí ve studii a mělo by následovat k vyřešení nebo stabilizaci nežádoucí příhody na stupeň 1 nebo hlášené jako SAE, pokud se stanou vážnými . Sledování je také vyžadováno u nezávažných AE, které způsobují přerušení nebo přerušení podávání studovaného léku, au těch, které jsou přítomny na konci studijní léčby, podle potřeby. Všechny AE musí být zaznamenány na CRF.

Všechny nezávažné nežádoucí příhody se mají shromažďovat nepřetržitě během období léčby a po dobu minimálně 28 dnů po poslední dávce studijní léčby.

Zkoušející těhotenství musí okamžitě informovat BMS o události těhotenství a vyplnit a odeslat formulář pro sledování těhotenství do 24 hodin od zjištění události a v souladu s postupy hlášení SAE.

Ve vzácném případě, kdy se předpokládá, že přínos pokračování ve studovaném léku převáží nad rizikem, může těhotná osoba po důkladné diskusi pokračovat ve studii, pokud to místní předpisy umožňují.

U subjektu musí být provedeny protokolem vyžadované postupy pro přerušení studie a sledování, pokud to není kontraindikováno těhotenstvím (např. rentgenové studie). Je-li to indikováno, je třeba zvážit další vhodné postupy sledování těhotenství.

Následné informace týkající se průběhu těhotenství, včetně perinatálního a neonatálního výsledku a případně informace o potomcích, musí být uvedeny na formuláři pro sledování těhotenství.

Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu.

Aby bylo možné shromáždit jakékoli informace o sledování těhotenství od partnerky, musí partnerka podepsat informovaný souhlas se zveřejněním těchto informací. Informace o tomto těhotenství budou shromážděny na formuláři pro sledování těhotenství a oznámeny BMS.

Předávkování Předávkování je definováno jako náhodné nebo úmyslné podání jakékoli dávky přípravku, která je považována za nadměrnou a lékařsky důležitou. Všechny případy předávkování musí být hlášeny jako SAE.

Potenciální poškození jater vyvolané léky (DILI) Všechny výskyty potenciálních DILI, které splňují definovaná kritéria, musí být hlášeny jako SAE.

Potenciální DILI je definováno jako: elevace ALT nebo AST > 3násobek horní hranice normálu (ULN) A Celkový bilirubin > 2násobek ULN, bez počátečních nálezů cholestázy (zvýšená sérová alkalická fosfatáza), A Žádné jiné bezprostřední příčiny elevace AT a hyperbilirubinémie .

Byl zaveden algoritmus řízení AE (a je uveden v protokolu).

KORELATIVNÍ STUDIE Během IO terapie budou odebírány vzorky krve, stolice a slin pro korelační studii 1. den a poté každých 8 týdnů. Před zahájením léčby a po 8 týdnech budou odebrány biopsie léze onemocnění. Konkrétní povolení bude proto součástí formuláře souhlasu. Budou dodržovány místní předpisy pro bankovnictví a skladování tkání.

Čerstvé bioptické vzorky z léze onemocnění během screeningu (nejlépe v místě SBRT) a po 8 týdnech zobrazování jsou povinné. Při progresi bude vyžadována volitelná biopsie tkáně. (U pacientů, kteří ukončili léčbu z jiných důvodů než PD, bude v době PD požadována biopsie tkáně.

Kromě toho budou předloženy vzorky tkání ze stávající archivované biopsie (diagnostický vzorek), pokud jsou k dispozici.

STATISTICKÉ ÚVAHY

Populace studie budou zahrnovat bezpečnost a účinnost:

• Bezpečnostní populace bude zahrnovat všechny subjekty, které dostanou alespoň 1 dávku ipilimumabu, nivolumabu.
• Populace s účinností bude zahrnovat všechny subjekty v bezpečnostní populaci s alespoň 1 zaznamenaným post-baseline hodnocením onemocnění. Statistické metody budou mít primárně deskriptivní povahu. Kategorické proměnné budou sumarizovány pomocí čísel a procent. Spojité proměnné budou shrnuty celkovým počtem (n), průměrem, směrodatnou odchylkou, mediánem a rozsahem (minimum a maximem).

Budou shrnuty četnosti příhod a tam, kde je velikost vzorku adekvátní, mohou být poskytnuty také Kaplan-Meierovy odhady pro PFS a OS.

Údaje o bezpečnosti, včetně vitálních funkcí, výsledků laboratorních testů, fyzikálních vyšetření a nežádoucích příhod (AE), budou podle potřeby shrnuty podle dávky a časových bodů hodnocení. Změna od výchozí hodnoty bude zahrnuta do souhrnných tabulek pro laboratorní parametry a parametry vitálních funkcí.