Mantenimento Ipilimumab + Nivolumab Chemioterapia post-induzione + SBRT per il trattamento di prima linea Tumore al pancreas in stadio IV

Si tratta di uno studio a braccio singolo, a singola istituzione, che mira a valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia di combinazione con nivolumab radiochirurgico e ipilimumab come regime di mantenimento dopo chemioterapia di induzione di prima linea in pazienti con carcinoma pancreatico metastatico.

La chemioterapia verrà somministrata per un minimo di 4 cicli. I pazienti che non sono progrediti con la chemioterapia riceveranno SBRT per un tumore primario/metastatico, seguito da ipilimumab (1 mg/kg ogni sei settimane) + nivolumab (360 mg ogni tre settimane). Dopo altre 8 settimane i pazienti saranno valutati per la risposta; i responder continueranno ipilimumab + nivolumab fino alla progressione della malattia, i non-responder riceveranno una dose molto bassa di radiazioni nei siti metastatici (questo sarà consentito solo una volta) prima di continuare ipilimumab + nivolumab fino alla progressione della malattia. L'immunoterapia verrà continuata fino alla progressione della malattia o fino a 24 mesi in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Razionale dello studio Razionale generale in breve Sebbene ci siano prove che il sistema immunitario svolga un ruolo attivo nel cancro del pancreas, fino ad ora gli inibitori del checkpoint devono ancora dimostrare l'efficacia in questa popolazione. Ipotizziamo che la combinazione dell'irradiazione con l'inibizione del checkpoint in una popolazione di pazienti che dimostra una malattia stabile in un contesto di prima linea sarà un nuovo approccio al trattamento del cancro al pancreas.

Razionale per la combinazione di nivolumab e ipilimumab I ruoli di CTLA-4 e PD-1 nell'inibire le risposte antitumorali sono ampiamente distinti. Mentre si ritiene che CTLA-4 regoli la proliferazione delle cellule T all'inizio della risposta immunitaria, principalmente nei linfonodi, PD-1 sopprime le cellule T in una fase successiva della risposta immunitaria, principalmente nei tessuti periferici.

I dati preclinici indicano che la combinazione del blocco del recettore PD-1 e CTLA-4 può migliorare l'attività antitumorale.

Tassi di risposta incoraggianti per la combinazione di nivolumab e ipilimumab sono stati dimostrati in diversi tipi di cancro come il melanoma, il carcinoma a cellule renali e il carcinoma polmonare non a piccole cellule.

A causa dei timori di tossicità relativi alla combinazione di nivolumab e ipilimumab, in uno studio di fase 1 sono stati valutati diversi dosaggi e schemi come terapia di prima linea in pazienti con NSCLC avanzato (CA209012). Questo studio ha identificato una schedula alternativa con un profilo di tollerabilità accettabile (28% di tossicità di grado 3-4) e un'attività incoraggiante (tasso di risposta globale del 31%) - nivolumab 360 mg/kg ogni 3 settimane più ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane, e è stata pertanto adottata nel presente protocollo.

Razionale per la combinazione della radiochirurgia con radiazioni anti-PD-1 e anti-CTLA-4 (come quelle utilizzate nella terapia del corpo con radiazioni stereotassiche - SBRT) induce danni al DNA e morte cellulare. Le radiazioni da sole sembrano indurre una risposta immunitaria sistemica.

La logica biologica alla base della strategia è che le radiazioni causeranno il rilascio di antigeni tumorali immunogenici dalle cellule tumorali morenti, che saranno processate dalle cellule del sistema immunitario adattativo, promuovendo infine il targeting specifico del tumore da parte del sistema immunitario. Si spera che il successo di questa strategia induca e aumenti l'effetto abscopale raramente visto. Una possibile spiegazione è che le radiazioni da sole raramente inducono un ricco infiltrato immunitario nel tumore morente.

La dose di radiazioni e i programmi di frazionamento per una sinergia ottimale tra radioterapia e immunoterapia non sono ben definiti. Tre frazioni di 8 Gy sono state combinate con successo con la terapia anti-CTLA-4 nei topi ed è emerso come un regime popolare per le prove di radioterapia - immunoterapia ed è stato quindi adottato in questo protocollo.

Popolazione in studio Accumulo stimato - 10 pazienti. I pazienti per lo studio saranno identificati dalle cliniche del cancro del pancreas presso lo Sheba Medical Center con carcinoma pancreatico avanzato (stadio IV) nell'impostazione di prima linea.

Saranno inizialmente valutati circa 17 pazienti nell'impostazione di prima linea. Stimiamo che circa il 50-60% non progredirà dopo tre mesi e continueranno a ricevere il trattamento in studio. Solo i non-progressori che ricevono SBRT e immunoterapia di combinazione saranno valutati nella popolazione ITT.

PIANO DI TRATTAMENTO:

Radiochirurgia stereotassica La simulazione verrà eseguita in accordo con la posizione della lesione target, con TC 3D o 4D a seconda dei casi. Tre frazioni da 8 Gy, trattate a giorni alterni (in circostanze eccezionali, possono essere trattate a giorni consecutivi).

Nivolumab e Ipilimumab Nivolumab somministrato per via endovenosa per 30 minuti alla dose di 360 mg ogni 3 settimane. Ipilimumab somministrato EV per 30 minuti a 1 mg/kg ogni 6 settimane dopo la somministrazione di nivolumab. Il giorno dell'infusione, deve essere somministrato per primo nivolumab. Ipilimumab inizierà almeno 30 minuti dopo il completamento dell'infusione di nivolumab. Nivolumab e ipilimumab continueranno fino alla progressione della malattia, interruzione dovuta a tossicità, revoca del consenso o chiusura dello studio. In ogni caso la terapia non verrà proseguita oltre i 24 mesi. I soggetti possono interrompere solo ipilimumab e continuare il trattamento con nivolumab se si verificano determinate circostanze. Il trattamento oltre la progressione 2 definita dai RECIST v1.1 iniziale valutata dallo sperimentatore è consentito se il soggetto ha un beneficio clinico valutato dallo sperimentatore e tollera nivolumab e ipilimumab.

Irradiazione a bassa dose alla prima progressione Al momento della prima progressione, a discrezione del medico, verrà somministrata una singola frazione di irradiazione a bassa dose (2Gy) alle lesioni metastatiche. Questi pazienti continueranno con l'immunoterapia - Nivolumab e Ipilimumab secondo il protocollo di trattamento. Circa una settimana prima dell'irradiazione sarà richiesta una scansione di simulazione. L'estensione del campo di bassa radiazione dipenderà dal numero e dalla posizione delle metastasi, nonché dalla fattibilità e dalla sicurezza del trattamento.

Durata della terapia

In assenza di ritardi nel trattamento dovuti a eventi avversi, il trattamento può continuare fino a quando non si applica uno dei seguenti criteri:

• Seconda progressione della malattia
• Malattia intercorrente che impedisce l'ulteriore somministrazione del trattamento
• Evento/i avverso/i inaccettabile/i
• Il paziente decide di ritirarsi dallo studio
• Cambiamenti generali o specifici nelle condizioni del paziente rendono il paziente inaccettabile per ulteriori trattamenti a giudizio dello sperimentatore
• Progressione clinica
• Non compliance del paziente
• Gravidanza
• Interruzione dello studio da parte dello sponsor
• Il produttore del farmaco non può più fornire l'agente dello studio
• In ogni caso la terapia non verrà proseguita oltre i 24 mesi.

Durata del follow-up Dopo la rimozione dal trattamento in studio, i pazienti torneranno alla clinica per una visita FU a breve termine 28 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

La prima FU a lungo termine deve essere eseguita 100 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e successivamente ogni 90 giorni, fino al decesso, al termine dello studio o alla revoca del consenso, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Inoltre, i pazienti in follow-up di sopravvivenza verranno contattati dopo il cut-off dei dati per l'analisi primaria e tutte le successive analisi di sopravvivenza per fornire dati completi sulla sopravvivenza. Questi contatti dovrebbero generalmente avvenire entro 7 giorni dall'interruzione dei dati.

• Tutti i pazienti che iniziano i trattamenti in studio devono essere seguiti.
• le informazioni possono essere ottenute tramite contatto telefonico, note del paziente o registri pubblici.
• Se il centro viene a conoscenza che un paziente è morto prima dell'analisi finale, i dati dovrebbero essere completati in quel momento.
• I pazienti che interrompono il trattamento prima della progressione devono continuare a sottoporsi a valutazioni RECIST (ogni 8 settimane dall'inizio del trattamento in studio), fino alla conferma della progressione obiettiva della malattia, come definito da RECIST 1.1.

Criteri di ritardo della somministrazione: le valutazioni del tumore per tutti i soggetti devono continuare come da protocollo anche se la somministrazione è ritardata.

La somministrazione di nivolumab e ipilimumab deve essere ritardata nei seguenti casi:

• Qualsiasi evento avverso non cutaneo correlato al farmaco di grado ≥ 2, ad eccezione di affaticamento e anomalie di laboratorio
• Qualsiasi evento avverso cutaneo correlato al farmaco di grado ≥ 3

• Qualsiasi anomalia di laboratorio correlata al farmaco di Grado ≥ 3 con le seguenti eccezioni per linfopenia, AST, ALT o bilirubina totale o amilasi o lipasi asintomatica:

  • La linfopenia di grado 3 non richiede un ritardo nella somministrazione della dose
  • Se un soggetto ha un valore basale di AST, ALT o bilirubina totale che rientra nei limiti normali, ritardare la somministrazione per tossicità di Grado ≥ 2 correlata al farmaco
  • Se un soggetto presenta AST, ALT o bilirubina totale al basale entro l'intervallo di tossicità di Grado 1, ritardare la somministrazione per tossicità di Grado ≥ 3 correlata al farmaco
  • Qualsiasi amilasi o lipasi correlata al farmaco di Grado ≥ 3 non associata a sintomi o manifestazioni cliniche di pancreatite non richiede un ritardo nella somministrazione della dose. Il ricercatore principale deve essere consultato per tali anomalie dell'amilasi o della lipasi di grado ≥ 3.
• Qualsiasi evento avverso, anomalia di laboratorio o malattia intercorrente che, a giudizio dello sperimentatore, giustifichi il rinvio della dose del farmaco in studio.

I soggetti che ricevono ipilimumab in combinazione con nivolumab che presentano tossicità correlate al farmaco che soddisfano i criteri per il ritardo della somministrazione, devono ritardare entrambi i farmaci (ipilimumab e nivolumab) fino a quando non vengono soddisfatti i criteri di ritrattamento. Si applicano eccezioni ai criteri di ritrattamento dopo il ritardo della somministrazione di ipilimumab e nivolumab per anomalie dell'amilasi e della lipasi di grado ≥ 3 che non sono associate a sintomi o manifestazioni cliniche di pancreatite e che sono attribuite solo a ipilimumab.

Riprogrammazione

• Nivolumab può essere ritardato fino alla successiva dose di ipilimumab pianificata se la successiva dose di ipilimumab è programmata entro i successivi 12 giorni. Ciò consentirà di sincronizzare il dosaggio periodico di ipilimumab con il dosaggio di nivolumab.
• Ipilimumab deve essere somministrato all'intervallo specificato indipendentemente da eventuali ritardi nell'intervento delle dosi di nivolumab. Tuttavia, al fine di mantenere il dosaggio sincronizzato periodico di ipilimumab e nivolumab, i giorni di somministrazione di nivolumab e ipilimumab possono essere aggiustati all'interno della finestra consentita di +/- 5 giorni, a condizione che le dosi consecutive di nivolumab siano somministrate a distanza di almeno 12 giorni. Ipilimumab può essere ritardato oltre la finestra di 5 giorni, se necessario, per sincronizzarsi con la successiva dose di nivolumab.
• Se una dose di ipilimumab viene ritardata oltre le 6 settimane dalla precedente dose di ipilimumab, le successive dosi di ipilimumab devono essere riprogrammate per mantenere l'intervallo di 6 settimane tra le dosi consecutive di ipilimumab. Ipilimumab non può essere ripreso prima di 6 settimane (+/- 5 giorni) dopo la precedente dose di ipilimumab.
• Un ritardo nella somministrazione di ipilimumab che si traduce in un mancato dosaggio di ipilimumab per > 12 settimane richiede l'interruzione di ipilimumab, con le eccezioni indicate nel protocollo dello studio.
• Il ritardo della somministrazione di nivolumab che comporta un'interruzione del trattamento di > 6 settimane richiede l'interruzione del trattamento, con le eccezioni indicate

Riduzioni della dose Non ci saranno riduzioni della dose per nivolumab o ipilimumab.

Criteri per riprendere la somministrazione

I soggetti possono riprendere il trattamento con nivolumab e/o ipilimumab quando gli eventi avversi correlati al farmaco si risolvono al grado ≤ 1 o al basale, con le seguenti eccezioni:

• I soggetti possono riprendere il trattamento in presenza di affaticamento di grado 2.
• I soggetti che non hanno manifestato un EA cutaneo correlato al farmaco di Grado 3 possono riprendere il trattamento in presenza di tossicità cutanea di Grado 2.
• I soggetti con AST/ALT o bilirubina totale di Grado 1 al basale che richiedono ritardi nella somministrazione della dose per motivi diversi da uno spostamento di 2 gradi di AST/ALT o bilirubina totale possono riprendere il trattamento in presenza di AST/ALT O bilirubina totale di Grado 2.
• I soggetti con valori combinati di AST/ALT e bilirubina totale di grado 2 che soddisfano i parametri di interruzione devono interrompere definitivamente il trattamento.
• La tossicità polmonare correlata al farmaco, la diarrea o la colite devono essersi risolte al basale prima che il trattamento venga ripreso.
• Per Nivolumab: i soggetti con polmonite persistente di grado 1 dopo il completamento di una riduzione graduale degli steroidi per almeno 1 mese possono essere idonei per il ritrattamento se discussi e approvati dal ricercatore principale.
• I soggetti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici per la gestione di qualsiasi tossicità correlata al farmaco devono sospendere i corticosteroidi o aver ridotto gradualmente la dose a una dose equivalente di prednisone ≤ 10 mg/die.
• Le endocrinopatie correlate al farmaco adeguatamente controllate con la sola sostituzione ormonale fisiologica possono riprendere il trattamento dopo aver consultato il ricercatore principale.
• In generale, i soggetti che soddisfano i criteri per riprendere ipilimumab avranno anche soddisfatto i criteri per riprendere nivolumab, quindi dovrebbe essere possibile sincronizzare il dosaggio di entrambi i farmaci quando si riprende ipilimumab. Per facilitare ciò, i giorni di somministrazione di nivolumab e ipilimumab possono essere aggiustati all'interno della finestra consentita di +/- 5 giorni, a condizione che le dosi consecutive di nivolumab siano somministrate a distanza di almeno 12 giorni.
• Un'eccezione da notare è quando le dosi di ipilimumab e nivolumab sono ritardate a causa di anomalie dell'amilasi o della lipasi di Grado ≥ 3 correlate al farmaco non associate a sintomi o manifestazioni cliniche di pancreatite. Se lo sperimentatore valuta che l'anomalia dell'amilasi o della lipasi sia correlata ad ipilimumab e non correlata a nivolumab, nivolumab può essere ripreso quando l'anomalia dell'amilasi o della lipasi si risolve a Grado < 3 ma ipilimumab può essere ripreso solo quando l'anormalità dell'amilasi o della lipasi si risolve a Grado 1 o linea di base. L'attribuzione da parte dello sperimentatore di questa tossicità al dosaggio di ipilimumab deve essere chiaramente annotata nella cartella clinica del soggetto. Il Principal Investigator deve essere consultato prima di riprendere nivolumab in tali soggetti

Criteri di interruzione del trattamento con nivolumab:

• Qualsiasi uveite correlata al farmaco di Grado 2 o dolore oculare o visione offuscata che non risponde alla terapia topica e non migliora al Grado 1 di gravità entro il periodo di ritrattamento OPPURE richiede un trattamento sistemico.
• Qualsiasi polmonite o malattia polmonare interstiziale correlata al farmaco di Grado ≥ 2 che non si risolve con il ritardo della somministrazione e steroidi sistemici (vedere anche Algoritmo per la gestione degli eventi avversi polmonari).
• Qualsiasi broncospasmo, reazione di ipersensibilità o reazione all'infusione correlata al farmaco di Grado 3, indipendentemente dalla durata.

• Qualsiasi evento avverso non cutaneo correlato al farmaco di grado 3 della durata > 7 giorni, con le seguenti eccezioni per uveite, polmonite, broncospasmo, diarrea, colite, tossicità neurologica, reazioni di ipersensibilità, reazioni all'infusione, endocrinopatie e anomalie di laboratorio:

  • Uveite, polmonite, broncospasmo, diarrea, colite, tossicità neurologica, reazione di ipersensibilità o reazione all'infusione di grado 3 correlati al farmaco richiedono l'interruzione.
  • Le endocrinopatie farmaco-correlate di grado 3 adeguatamente controllate con la sola sostituzione ormonale fisiologica non richiedono l'interruzione.
  • Le anomalie di laboratorio di grado 3 correlate al farmaco non richiedono l'interruzione del trattamento, ad eccezione di:
  • La trombocitopenia correlata al farmaco di grado 3 > 7 giorni o associata a sanguinamento richiede l'interruzione.

  • Qualsiasi anomalia del test di funzionalità epatica correlata al farmaco (LFT) che soddisfi i seguenti criteri richiede l'interruzione (vedere anche Algoritmo per la gestione degli eventi avversi epatici):

    • AST o ALT > 5-10 x ULN per > 2 settimane
    • Bilirubina totale > 5 x ULN
    • AST o ALT concomitanti > 3 x ULN e bilirubina totale > 2 x ULN

• Qualsiasi evento avverso di grado 4 correlato al farmaco o anomalia di laboratorio, ad eccezione dei seguenti eventi, che non richiedono l'interruzione:

  • Neutropenia di grado 4 ≤ 7 giorni
  • Linfopenia o leucopenia di grado 4
  • Anomalie isolate dell'amilasi o della lipasi di grado 4 che non sono associate a sintomi o manifestazioni cliniche di pancreatite e diminuiscono a <grado 4 entro 1 settimana dall'esordio. Il ricercatore principale deve essere consultato per anomalie dell'amilasi o della lipasi di grado 4
  • Squilibri/anomalie elettrolitiche isolate di grado 4 non associate a sequele cliniche e corrette con supplementazione/gestione appropriata entro 72 ore dalla loro insorgenza
  • Gli eventi avversi di endocrinopatia farmaco-correlata di grado 4 come insufficienza surrenalica, deficit di ACTH, iper- o ipotiroidismo o intolleranza al glucosio, che si risolvono o sono adeguatamente controllati rispettivamente con la sostituzione ormonale fisiologica (corticosteroidi, ormoni tiroidei) o agenti per il controllo del glucosio, possono non richiedere l'interruzione dopo la discussione e l'approvazione del ricercatore principale.
  • I ritardi nella somministrazione della durata di > 6 settimane che si verificano per motivi non correlati al farmaco possono essere consentiti se approvati dal ricercatore principale. Anche le visite periodiche di studio per valutare la sicurezza e gli studi di laboratorio devono continuare ogni 6 settimane o più frequentemente se clinicamente indicato durante tali ritardi nella somministrazione.
• Qualsiasi evento avverso, anomalia di laboratorio o malattia intercorrente che, a giudizio dello sperimentatore, presenta un rischio clinico sostanziale per il soggetto con la somministrazione continua di ivolumab.

Se i criteri di interruzione sono soddisfatti per ipilimumab ma non per nivolumab, il trattamento con nivolumab può continuare.

Criteri di interruzione del trattamento con ipilimumab:

• Qualsiasi uveite correlata al farmaco di Grado ≥ 2 o dolore oculare o visione offuscata che non risponde alla terapia topica e non migliora al Grado 1 di gravità entro 2 settimane OPPURE richiede un trattamento sistemico.
• Qualsiasi broncospasmo di grado ≥3 o altra reazione di ipersensibilità.
• Qualsiasi altro avverso non cutaneo correlato al farmaco di grado 3 con le seguenti eccezioni per anomalie di laboratorio, nausea e vomito di grado 3, neutropenia e trombocitopenia di grado 3 ed endocrinopatie sintomatiche che si sono risolte (con o senza sostituzione ormonale).
• Qualsiasi anomalia del test di funzionalità epatica correlata al farmaco (LFT) che soddisfi i seguenti criteri richiede l'interruzione:

AST o ALT > 8 x ULN Bilirubina totale > 5 x ULN AST o ALT concomitanti > 3 x ULN e bilirubina totale > 2 x ULN

• Qualsiasi evento avverso di grado 4 correlato al farmaco o anomalia di laboratorio, ad eccezione dei seguenti eventi, che non richiedono l'interruzione:

  • Neutropenia di grado 4 ≤ 7 giorni
  • Linfopenia o leucopenia di grado 4
  • Anomalie isolate dell'amilasi o della lipasi di grado 4 che non sono associate a sintomi o manifestazioni cliniche di pancreatite.
  • Anomalie isolate degli elettroliti di grado 4 non associate a sequele cliniche e corrette con una gestione appropriata entro 72 ore dalla loro insorgenza
  • Gli eventi avversi di endocrinopatia correlata al farmaco di grado 4 come insufficienza surrenalica, deficit di ACTH, iper o ipotiroidismo o intolleranza al glucosio, che si risolvono o sono adeguatamente controllati con la sostituzione ormonale fisiologica o con agenti di controllo del glucosio, rispettivamente, possono non richiedere l'interruzione dopo discussione con il Investigatore principale.
• I ritardi nella somministrazione che comportano la mancata somministrazione di ipilimumab per > 12 settimane che si verificano per motivi non correlati al farmaco possono essere consentiti se approvati dal ricercatore principale.
• Qualsiasi evento avverso, anormalità di laboratorio o malattia intercorrente che, a giudizio dello sperimentatore, presenta un rischio clinico sostanziale per il soggetto con la somministrazione continua di ipilimumab

Trattamento oltre la progressione della malattia 2

I soggetti potranno continuare con nivolumab e ipilimumab per il trattamento oltre la PD iniziale definita da RECIST v1.1 purché soddisfino i seguenti criteri:

• Beneficio clinico valutato dallo sperimentatore e nessuna rapida progressione della malattia
• Il soggetto sta tollerando il trattamento dello studio
• Stato di prestazione stabile
• Il trattamento oltre la progressione non ritarderà un intervento imminente per prevenire gravi complicanze della progressione della malattia (ad esempio, metastasi del sistema nervoso centrale) Deve essere eseguita una scansione di follow-up entro 4 settimane ± 5 giorni dalla PD originale per determinare se c'è stata una continua progressione della malattia . Le scansioni successive devono essere eseguite ogni 8 settimane fino a quando non viene determinata un'ulteriore progressione.

Il trattamento in studio deve essere interrotto definitivamente in caso di ulteriore progressione.

EVENTI AVVERSI: ELENCO E REQUISITI DI SEGNALAZIONE Gli eventi avversi saranno classificati e registrati durante lo studio e durante il periodo di follow-up secondo NCI CTCAE Versione 5.0. Le tossicità saranno caratterizzate in termini di gravità, causalità, classificazione della tossicità e azioni intraprese in relazione al trattamento sperimentale.

Identificare l'evento avverso:

Qualsiasi evento infiammatorio, in particolare quelli che possono rispondere agli steroidi, dovrebbe essere considerato un possibile evento avverso. La maggior parte di tali eventi non può essere identificata all'esame fisico. Va tenuto presente che i pazienti potrebbero non riferire questi sintomi o presentarsi ad altri specialisti che potrebbero somministrare un trattamento inappropriato, ad esempio un potente antidiarroico per controllare una diarrea resistente. Inoltre, i medici devono essere consapevoli che alcuni effetti collaterali possono comparire molte settimane dopo l'inizio del trattamento.

La diagnosi precoce e l'intervento terapeutico per gli eventi infiammatori possono aiutare a prevenire l'insorgenza di complicanze, come la perforazione gastrointestinale. Le tossicità correlate all'apparato gastrointestinale (diarrea e colite) e alla pelle (rash e prurito) sono gli eventi infiammatori più comuni riportati negli studi con ipilimumab.

La combinazione di Nivolumab+ipilimumab si traduce in un profilo di sicurezza con tipi di eventi avversi simili a quelli di entrambi gli agenti da soli, ma in alcuni casi con una frequenza maggiore. In generale, il ritardo della dose e l'osservazione sono adeguati per gli eventi avversi di basso grado. Per gli eventi avversi di grado moderato e alto, deve essere utilizzata l'immunosoppressione con corticosteroidi. Una volta che l'AE ha iniziato a migliorare, i corticosteroidi possono essere ridotti gradualmente nell'arco di circa 3-6 settimane (a seconda della gravità dell'AE). La gestione degli eventi avversi considerati correlati a qualsiasi trattamento combinato è simile alla gestione degli eventi avversi causati da entrambi gli agenti da soli e utilizza gli stessi algoritmi di gestione della sicurezza.

I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di enterocolite, dermatite, neuropatia ed endocrinopatia; e le analisi chimiche cliniche (compresi i test di funzionalità epatica e tiroidea) devono essere valutate al basale e a intervalli regolari.

Panoramica sulla gestione degli eventi avversi A parte gli effetti collaterali molto lievi, il primo passo dovrebbe essere quello di sospendere tutte le immunoterapie dello studio. Nella maggior parte dei casi è da considerare l'intervento precoce con steroidi, seguito possibilmente dal riavvio degli agenti terapeutici in studio.

Durante la valutazione di un sospetto evento avverso immuno-mediato, devono essere compiuti tutti gli sforzi per escludere cause neoplastiche, infettive, metaboliche, tossiche o di altro tipo. I dati sierologici, immunologici, di imaging e, occasionalmente, bioptici con istologia (ad es. dati linfocitari comprovati da biopsia) possono essere utilizzati per supportare la diagnosi di una tossicità immuno-mediata o supportare una causa alternativa dell'EA.

In generale, per gravi eventi avversi immuno-mediati, nivolumab e/o ipilimumab devono essere sospesi definitivamente e deve essere iniziata una terapia sistematica con corticosteroidi ad alte dosi. Per eventi avversi immuno-mediati moderati, ipilimumab deve essere sospeso o ritardato e devono essere presi in considerazione i corticosteroidi a dose moderata. Dopo il miglioramento, i corticosteroidi devono essere ridotti gradualmente nell'arco di almeno 1 mese.

La relazione causale con il farmaco in studio è determinata da un medico e deve essere utilizzata per valutare tutti gli eventi avversi (AE).

Definizione di evento avverso grave Gli eventi gravi includono, ma non sono limitati a, trattamento intensivo in un pronto soccorso oa casa per il broncospasmo allergico; discrasie ematiche o convulsioni che non comportano il ricovero). Anche il potenziale danno epatico indotto da farmaci (DILI) è considerato un evento medico importante.

La sospetta trasmissione di un agente infettivo attraverso il farmaco in studio è un SAE. Sebbene la gravidanza, il sovradosaggio, il cancro e il potenziale danno epatico indotto da farmaci (DILI) non siano sempre gravi per definizione normativa, questi eventi devono essere gestiti come SAE. Qualsiasi componente di un endpoint dello studio considerato correlato alla terapia in studio deve essere segnalato come SAE.

NOTA: I seguenti ricoveri non sono considerati SAE:

• una visita al pronto soccorso o altro reparto ospedaliero < 24 ore
• chirurgia elettiva, pianificata prima della firma del consenso
• valutazione della salute di routine che richiede il ricovero per il basale/trend dello stato di salute (p. es., colonscopia di routine).
• Ricovero medico/chirurgico diverso da quello per porre rimedio a problemi di salute e pianificato prima dell'ingresso nello studio.
• Ricovero riscontrato per un'altra circostanza della vita che non ha alcuna incidenza sullo stato di salute e non richiede alcun intervento medico/chirurgico.
• Ricovero per somministrazione di terapia antitumorale in assenza di qualsiasi altro SAE (si applica ai protocolli oncologici)

Raccolta e segnalazione di eventi avversi gravi Devono essere raccolti tutti gli eventi avversi gravi che si verificano durante il periodo di screening ed entro 100 giorni dall'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I soggetti, che sono randomizzati e mai trattati con il farmaco in studio, devono avere SAE raccolti per 30 giorni dalla data di randomizzazione. Se applicabile, devono essere raccolti gli SAE che si riferiscono a qualsiasi successiva procedura specificata dal protocollo (p. es., una biopsia cutanea di follow-up).

Lo sperimentatore deve segnalare qualsiasi SAE che si verifica dopo questi periodi di tempo e che si ritiene sia correlato al farmaco oggetto dello studio o alla procedura specificata dal protocollo.

Un rapporto SAE dovrebbe essere compilato per qualsiasi evento in cui sussistono dubbi sulla sua gravità.

Se lo sperimentatore ritiene che un SAE sia potenzialmente correlato alle condizioni dello studio (come l'interruzione di una terapia precedente o una complicazione di una procedura dello studio), la relazione deve essere specificata.

Gli SAE, correlati o meno al farmaco oggetto dello studio, e le gravidanze devono essere segnalati al BMS (o designato) entro 24 ore dalla consapevolezza dell'evento. I SAE devono essere registrati sul modulo di segnalazione SAE; gravidanze su un modulo di sorveglianza della gravidanza. I moduli cartacei devono essere trasmessi via e-mail o fax confermato (fax). Inoltre, l'IRB locale sarà informato in base alle normative locali.

Se inizialmente sono disponibili solo informazioni limitate, sono necessari rapporti di follow-up. (Nota: i rapporti SAE di follow-up devono includere gli stessi termini inizialmente riportati dallo sperimentatore.) Se un SAE in corso cambia nella sua intensità o relazione con il farmaco in studio o se diventano disponibili nuove informazioni, un rapporto SAE di follow-up deve essere inviato entro 24 ore a BMS (o persona designata) utilizzando la stessa procedura.

Tutti i SAE devono essere seguiti fino alla risoluzione o alla stabilizzazione. L'investigatore richiederà a BMS il rapporto di riconciliazione SAE e includerà il numero di protocollo BMS ogni 3 mesi e prima del blocco del database o del riepilogo finale dei dati.

Raccolta e segnalazione di eventi avversi non gravi La raccolta di informazioni sugli eventi avversi non gravi dovrebbe iniziare dopo il consenso scritto del soggetto a partecipare allo studio e dovrebbe essere seguita fino alla risoluzione o alla stabilizzazione dell'evento avverso al grado 1 o segnalata come eventi avversi gravi se diventano gravi . Il follow-up è richiesto anche per gli eventi avversi non gravi che causano l'interruzione o l'interruzione del farmaco in studio e per quelli presenti alla fine del trattamento in studio, a seconda dei casi. Tutti gli eventi avversi devono essere registrati sulla CRF.

Tutti gli eventi avversi non gravi devono essere raccolti continuamente durante il periodo di trattamento e per un minimo di 28 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

L'investigatore della gravidanza deve informare immediatamente BMS dell'evento di gravidanza e completare e inoltrare un modulo di sorveglianza della gravidanza entro 24 ore dalla conoscenza dell'evento e in conformità con le procedure di segnalazione SAE.

Nel raro caso in cui si ritenga che il beneficio della prosecuzione del farmaco in studio superi il rischio, il soggetto in stato di gravidanza può continuare il farmaco in studio dopo un'approfondita discussione, se consentito dalle normative locali.

Le procedure richieste dal protocollo per l'interruzione dello studio e il follow-up devono essere eseguite sul soggetto a meno che non sia controindicato dalla gravidanza (ad esempio, studi radiografici). Se indicato, devono essere prese in considerazione altre appropriate procedure di follow-up della gravidanza.

Sul Modulo di Sorveglianza della Gravidanza devono essere riportate le informazioni di follow-up riguardanti l'andamento della gravidanza, inclusi gli esiti perinatali e neonatali e, ove applicabile, le informazioni sulla prole.

Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con donne in età fertile saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.

Al fine di raccogliere informazioni sulla sorveglianza della gravidanza dalla partner femminile, la partner femminile deve firmare un modulo di consenso informato per la divulgazione di tali informazioni. Le informazioni su questa gravidanza saranno raccolte sul Modulo di sorveglianza della gravidanza e comunicate a BMS.

Sovradosaggio Si definisce sovradosaggio la somministrazione accidentale o intenzionale di qualsiasi dose di un prodotto considerata eccessiva e clinicamente importante. Tutti i casi di sovradosaggio devono essere segnalati come SAE.

Potenziale danno epatico indotto da farmaci (DILI) Tutte le occorrenze di potenziali DILI, che soddisfano i criteri definiti, devono essere segnalate come SAE .

Il DILI potenziale è definito come: aumento di ALT o AST > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) E bilirubina totale > 2 volte ULN, senza riscontri iniziali di colestasi (fosfatasi alcalina sierica elevata) E nessun'altra causa immediata di aumento di AT e iperbilirubinemia .

È stato stabilito un algoritmo di gestione dell'AE epatico (ed è indicato nel protocollo).

STUDI CORRELATI Durante la terapia IO, verranno prelevati campioni di sangue, feci e saliva per lo studio correlativo del ciclo 1 Giorno 1 e successivamente ogni 8 settimane. Le biopsie della lesione della malattia saranno ottenute prima dell'inizio del trattamento e dopo 8 settimane. Specifico consenso sarà pertanto inserito nel modulo di consenso. Saranno seguite le normative locali per la conservazione e la conservazione dei tessuti.

Campioni bioptici freschi dalla lesione della malattia durante lo screening (preferibilmente, presso il sito di SBRT) e alla valutazione dell'imaging a 8 settimane sono obbligatori. La biopsia tissutale facoltativa sarà richiesta alla progressione. (Per i pazienti che hanno interrotto il trattamento per motivi diversi dalla malattia di Parkinson, verrà richiesta la biopsia tissutale al momento della malattia di Parkinson.

Inoltre, i campioni di tessuto verranno inviati dalla biopsia archiviata esistente (campione diagnostico), se disponibile.

CONSIDERAZIONI STATISTICHE

Le popolazioni di studio includeranno la sicurezza e l'efficacia:

• La popolazione di sicurezza includerà tutti i soggetti che ricevono almeno 1 dose di ipilimumab, nivolumab.
• La popolazione di efficacia includerà tutti i soggetti nella popolazione di sicurezza con almeno 1 valutazione della malattia post-basale registrata I metodi statistici saranno principalmente di natura descrittiva. Le variabili categoriche saranno riassunte utilizzando numeri e percentuali. Le variabili continue saranno riassunte per numero totale (n), media, deviazione standard, mediana e intervallo (minimo e massimo).

Verranno riepilogati i tassi di eventi e potranno essere fornite anche le stime di Kaplan-Meier per PFS e OS laddove la dimensione del campione sia adeguata.

I dati sulla sicurezza, inclusi i segni vitali, i risultati dei test di laboratorio, gli esami fisici e gli eventi avversi (AE), saranno riassunti per dose e tempi di valutazione, a seconda dei casi. La variazione rispetto al basale sarà inclusa nelle tabelle di riepilogo per i parametri di laboratorio e dei segni vitali.